авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

АБУЛУЛА МАРИЯ

ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ В ГЕНАХ CYP2C9 И

SLC22А1(OCT1) НА ИНДИВИДУАЛЬНУЮ ВОСПРИИМЧИВОСТЬ К

ГЛИКЛАЗИДУ И МЕТФОРМИНУ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2

ТИПА

14.01.02 — эндокринология

АФТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2015

2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный

государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Баранов Виталий Леонидович

Официальные оппоненты:

Белякова

Наталья

Александровна

-

доктор

медицинских

наук

профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Тверской

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации.

Тыртова

Людмила

Викторовна

-

доктор

медицинских

наук

доцент, профессор кафедры поликлинической педиатрии им. А. Ф. Тура и

заведующая эндокринологическим отделением клиники ГБОУ ВПО «Санкт-

Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая

организация:

Государственное

бюджетное

образовательное

учреждение

высшего

профессионального

образования

«Новосибирский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации.

Защита состоится « »

2015 года в

часов на заседании диссертационного

совета Д 215.002.06 на базе Федерального государственного бюджетного

военного

образовательного

учреждения

высшего

профессионального

образования

«Военно-медицинская

академия

имени

С.М.

Кирова»

Министерства обороны Российской Федерации (194044,Санкт-Петербург, ул.

Академика Лебедева, дом 6).

С

диссертацией

можно

ознакомиться

в

фундаментальной

библиотеке

Федерального

государственного

бюджетного

военного

образовательного

учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская

академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации и

на сайте http://vmeda.org.

Автореферат разослан « »

2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Яковлев Владимир Валерьевич

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Сахарный

диабет

(СД)

одно

из

наиболее

распространенных

хронических

заболеваний,

которое

постепенно

приобретает

черты

неинфекционной эпидемии. СД 2-го типа является гетерогенным заболеванием,

и на его долю приходится 80-90 % всех больных, страдающих этим

заболеванием (Amos A.F.и соавт., 1997 ).

На начало 2013 года в Государственном регистре сахарного диабета

(ГРСД) было зарегистрировано 3,8 млн пациентов. Однако, как показывают

результаты национального проекта «Здоровье» и общероссийской программы

«Диабет — узнай вовремя», реальная распространенность заболевания в 3–4

раза выше (до 10–12 млн человек или 7–8% населения страны) (Липатов Д.В. и

соавт., 2014).

Социальное и экономическое значение СД 2 типа для человечества

сложно переоценить. Для поиска эффективных мер предотвращения роста

заболеваемости и разработки новых методов лечения этих пациентов мировым

сообществом предпринимаются огромные усилия.

У больных с СД 2 типа в большинстве случаев уже при выявлении

нарушений углеводного обмена требуется назначение лекарственных средств

(ЛС). В настоящее время для лечения больных СД 2 типа применяются 9

классов сахароснижающих препаратов, обладающих различными механизмами

действия. Однако, подбор адекватной терапии для достижения целевых

уровней гликемии, представляет определенные сложности (Древаль А.В. и

соавт,. 2005; Майоров А.Ю. и соавт., 2001).

В клинической практике наиболее часто для лечения СД 2 типа

используются метформин и гликлазид (Inzucchi S.E.и соавт., 2012; Morgan C.L.

и соавт., 2014). Однако применение и того, и другого препарата у данной

категории больных характеризуется значительной вариабельностью эффекта.

Прогнозирование эффекта от приема ЛС является важной задачей

современной медицины. Одним из самых мощных и передовых инструментов

для прогнозирования ответа на назначение того или иного препарата служит

фармакогенетика

наука,

изучающая

влияние

генетической

предрасположенности человека на фармакокинетику, фармакодинамику и, как

следствие, индивидуальную эффективность и безопасность лекарственной

терапии. Конечной ее целью является персонализация в лечении больных, что

особенно

актуально

в

диабетологии,

учитывая

патогенетическую

гетерогенность СД 2 типа (American Diabetes Association., 2010).

В

настоящее

время

известен

ряд

генетических

полиморфизмов,

влияющих на фармакокинетику метформина и гликлазида (Tzvetkov M.V. и

соавт., 2009; Zhang Y. и соавт., 2007). Большинство исследований, изучавших

эти фармакогенетические факторы, носят теоретический характер, тогда как

клиническое их значение до конца не определено. Исследования, посвященные

дальнейшему

изучению

этого

вопроса,

представляются

безусловно

4

актуальными, и помогут выработать персонализированные схемы терапии СД 2

типа.

Степень разработанности темы исследования

Одним из известных, но малоизученных генетических полиморфизмов

является единичная нуклеотидная замена АC в положении rs622342 в гене

SLC22A1, кодирующем транспортный белок ОСТ 1, участвующий в переносе

метформина через клеточные мембраны. Частота

встречаемости данного

полиморфизма среди европейцев составляет 0,37 (Becker M.L. и соавт., 2009).

Исследования, посвященные изучению взаимосвязи полиморфизма

rs622342 с показателями углеводного обмена у пациентов с СД 2 типа,

принимающих метформин, крайне немногочисленны и носят противоречивый

характер. Так, исследование M.L. Becker и соавт., проведенное на 102

пациентах с СД 2 типа, выявило ассоциацию между «диким» вариантом

rs622342 и меньшим уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) по

сравнению с носителями мутантного варианта после назначения метформина

(Becker M.L. и соавт., 2009). Однако, М.М.Christensen и соавт., обследовав 159

пациентов, принимавших препарат, не получили данных за статистически

значимое влияние этого полиморфизма на уровень HbA1c (Christensen M.M. и

соавт., 2011). I. Tkáč и соавт. изучили показатели гликемии у 148 пациентов с

впервые выявленным СД 2 типа, которым был назначен метформин, и по

результатам 6-тимесячного наблюдения не обнаружили влияния вариантов

rs622342 на уровень HbA1c (Tkáč I. и соавт., 2013). G. Umamaheswaran и соавт.,

обследовав 122 пациента с впервые выявленным СД 2 типа, которым был

назначен метформин на протяжении 12 недель, напротив, обнаружили связь

обсуждаемого полиморфизма с показателями HbA1c (Umamaheswaran G. и

соавт., 2014).

Известно, что ключевым ферментом для метаболизма большинства

препаратов сульфонилмочевины является цитохром P450 2С9, кодируемый

геном CYP2C9 ( Kirchheiner J. и соавт.,

2002; Zhang Y. и соавт., 2007).

Идентифицировано множество генетических вариантов этого гена, из которых

3 варианта – «дикий» (CYP2C9*1), Arg144Cys (CYP2C9*2), Ile359Leu

(CYP2C9*3) – имеют наибольшее практическое значение (Kirchheiner J и соавт.,

2002). Исследования на здоровых добровольцах показали, что полиморфизмы

CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциированы со снижением активности цитохрома,

что приводит к замедлению метаболизма и увеличению концентрации

препаратов сульфонилмочевины в плазме и замедлению их общего клиренса

(Kirchheiner J. и соавт., 2002). В исследовании GoDARTS показано, что наличие

у пациента двух инактивирующих полиморфных аллелей (*2/*2, *2/*3 или

*3/*3) в гене CYP2C9 встречается в 6% случаев и ассоциировано с большей

эффективностью препаратов сульфонилмочевины (уменьшение HbA1c в среднем

на 0,5% больше, вероятность достижения уровня HbA1c менее 7% в 3,4 раза

выше) (Pearson E.R. и соавт., 2007). M.L. Becker и соавт. на примере 475

пожилых пациентов, большинство из которых принимало толбутамид,

5

обнаружили, что доза препаратов сульфонилмочевины была наибольшей при

генотипах *1/*1, *1/*2 и *2/*2 (Becker M.L. и соавт., 2008). В аналогичном

исследовании J. Swen и соавт. показали, что имеется тенденция к снижению

дозы препаратов сульфонилмочевины у пациентов с аллелем CYP2C9*3 (Swen

J.J. и соавт., 2010).

Из представленных данных следует, что больные СД 2 типа неодинаково

реагируют на прием метформина и препаратов сульфонилмочевины. Имеется

связь

между

чувствительностью

к

препарату

и

генетическими

полиморфизмами. Исследования, дающие однозначный ответ о влиянии

последних

на

клинический

эффект

метформина

или

препаратов

сульфонилмочевины, на настоящий момент отсутствуют.

Цель исследования

Исследовать клиническое значение полиморфизмов генов SLC22А1 и

CYP2C9 при применении метформина и гликлазида у пациентов с сахарным

диабетом 2 типа.

Задачи исследования

1.

Оценить актуальность генетического тестирования на полиморфизм

AC rs622342 гена SLC22А1 путем определения его встречаемости в

популяции жителей Санкт-Петербурга.

2.

Изучить вариабельность ответа на терапию метформином в

зависимости от наличия полиморфизма АC rs622342 гена SLC22А1.

3.

Оценить взаимосвязь развития неблагоприятных побочных реакций

при применении метформина с полиморфизмом гена SLC22А1.

4.

Изучить вариабельность ответа на терапию гликлазидом в

зависимости от наличия полиморфных вариантов *2, *3 гена CYP2C9.

5.

Оценить взаимосвязь развития неблагоприятных побочных реакций

при применении гликлазида с полиморфизмами гена CYP2C9.

Научная новизна

Впервые определена частота встречаемости полиморфного аллеля С

(rs622342) в гене SLC22A1 среди жителей Санкт-Петербурга. Изучена роль

указанного генетического фактора в определении клинического эффекта от

назначения метформина больным при терапии СД 2 типа. Впервые показано

влияние полиморфизма AC rs622342 на изменения показателей углеводного

обмена при назначении метформина в популяции пациентов-жителей Санкт-

Петербурга.

Определено значение полиморфных вариантов CYP2C9 *2 и *3 для

индивидуальной чувствительности пациентов с СД 2 типа к терапии

гликлазидом. Впервые показана роль указанных полиморфизмов в определении

клинического эффекта от назначения гликлазида больным при терапии СД 2

типа.

6

Впервые получены данные о встречаемости побочных эффектов у

пациентов с СД 2 типа на фоне терапии метформином и гликлазидом при

носительстве вариантов АС rs622342 в гене SLC22A1 и полиморфных аллелей

CYP2C9 *2 и *3.

Практическая значимость

Показана значимость полиморфизма AC rs622342 гена SLC22A1 и

полиморфных

вариантов

*2,

*3

гена

CYP2C9

для

определения

чувствительности к метформину и гликлазиду у пациентов с СД 2 типа.

Выявлено, что молекулярно-генетический скрининг на наличие указанных

фармакогенетических

маркеров

позволяет

сократить

сроки

подбора

оптимальной сахароснижающей терапии,

Выявлено, что определение полиморфизма AC rs622342 гена SLC22A1 и

полиморфных вариантов *2, *3 гена CYP2C9 позволяет индивидуализировать

подход к терапии больных с СД 2 типа.

Методология и методы исследования

В исследование включено 168 пациентов, госпитализированных в

отделение эндокринологии клиники имени Петра Великого ГБОУ ВПО

«СЗГМУ имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ в период 2013–2014 гг. по

поводу впервые выявленного СД.

Больные,

включаемые

в

исследование,

давали

письменное

информационное согласие на участие в исследовании, и были разделены на две

клинические группы в зависимости от показателя ИМТ. 94-м больным с

избытком массы тела или ожирением был назначен метформин, 74-м пациентам

с нормальным весом был назначен гликлазид.

Для оценки встречаемости полиморфного маркера AC rs622342 гена

SLC22A1 в популяции жителей Санкт-Петербурга была сформирована группа

из 94 больных СД 2 типа и 100 здоровых добровольцев.

Во время госпитализации, помимо физикального, лабораторного и

инструментального обследования, с пациентами проводили беседы о диете и

модификации образа жизни. Больные обучались самостоятельному контролю

гликемии с помощью глюкометра, тактике поведения при гипогликемии. Всем

пациентам было рекомендовано заносить значения гликемии и любые

нежелательные явления, возникшие на фоне терапии, в дневник самоконтроля.

За

время

пребывания

в

стационаре

оценивали

первоначальный

сахароснижающий эффект от назначенного препарата, его переносимость. При

сохранении выраженной гипергликемии на фоне стартовой терапии титровали

дозу

препарата

или

назначали

иной

вид

лечения

(комбинированные

сахароснижающие препараты). Через 3 и 6 месяцев лечения всем пациентам

повторяли физикальное, лабораторное и инструментальное обследование,

регистрировали

нежелательные

явления.

При

недостаточном

контроле

гликемии увеличивали дозу принимаемого препарата или назначали иное ЛС

(комбинированные сахароснижающие препараты и/или инсулин). В рамках

7

исследования через 6 месяцев после начала терапии СД 2 типа, пациентам было

проведено непрерывное мониторирование глюкозы (CGMS — Continous

Glucose Monitoring System) в течение 3 суток и молекулярно-генетический

анализ методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ)

на выявление генетических вариантов AC rs 622342 в гене SLC22A1

у

больных, получавших метформин, и полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у

больных, получавших гликлазид.

После получения результатов генетического анализа выраженность

клинического ответа, а также частота развития побочных реакций на разных

этапах терапии была сопоставлена в группах пациентов с разными

генетическими вариантами.

Статистический анализ проводили с использованием программного пакета

Statistica 10.0 (StatSoft, США). Применяли методы непараметрической статистики

(тест Краскела — Уоллиса для рангового дисперсионного анализа, критерий

Манна — Уитни, критерий Вилкоксона для связанных показателей, критерий χ2,

точный критерий Фишера, расчет отношения шансов (OR)). В зависимости от

вида распределений изучаемых выборочных совокупностей в тексте диссертации

количественные показатели представлены или в виде медианы, нижнего и

верхнего квартилей — Me [Q1; Q3] или в виде M±, где M — среднее

арифметическое значение,

— среднее квадратичное отклонение.

Статистически значимыми различия считались при p менее 0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1.

Распространенность полиморфного варианта С rs622342 гена

SLC22A1 в популяции жителей Санкт-Петербурга составляет 31%,

2.

Носительство «дикого» варианта А rs622342 гена SLC22A1 у

пациентов с сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с более высокой

чувствительностью к терапии метформином.

3.

Не обнаружено ассоциации между носительством полиморфных

вариантов в гене SLC22A1 и развитием нежелательных побочных эффектов при

применении метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

4.

Выявление полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у

пациентов с сахарным диабетом 2 типа позволяет прогнозировать более

высокую чувствительность к терапии гликлазидом.

5.

Носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у

пациентов с сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с повышением риска

развития гипогликемии при применении гликлазида.

Личное участие автора в проведении исследования

Личное участие автора осуществлялось на всех

этапах подготовки и

проведения научной работы, включавших определение основной идеи

исследования и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведены

аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы,

оценка и анализ результатов обследования пациентов. Автор самостоятельно

8

проводил

непрерывное

мониторирование

глюкозы

с

расшифровкой

результатов, а также генетическое типирование изучаемых полиморфизмов

(выделение образцов дезоксирибонуклеиновой кислоты с последующим её

амплификацией с помощью ПЦР-РВ).

Реализация работы и ее апробация

Основные положения диссертационной работы доложены на XXII

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014), на

научно-практической

конференции

«Трансляционная

медицина»

(Санкт-

Петербург, 2014), на всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Трансляционные исследования в инновационном

развитии здравоохранения» (Санкт-Петербург, 2014), на VII Всероссийском

диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет в 21 веке — время

объединения усилий» (Москва, 2015), на Третьем Российском конгрессе с

международным участием «Молекулярные основы клинической медицины —

Возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2015), на научно-практической

конференции «Трансляционная медицина» (Санкт-Петербург, 2015),

на IV

Всероссийском

межрегиональном Конгрессе «Балтийский Медицинский

Форум» (Санкт-Петербург, 2015), на 12-ом конгрессе Европейской ассоциации

клинической фармакологии и терапии (Мадрид,2015).

Для презентации данной работы получен грант Европейской ассоциации

клинической фармакологии и терапии (Мадрид, 2015 года).

Подана заявка № 2015124650/17 (038463) на получение патента РФ

«Способ

прогнозирования

эффективности

терапии

пероральным

сахароснижающим препаратом метформином у больных сахарным диабетом 2

типа» (2015г).

Внедрение результатов работы

Результаты

исследования

внедрены

в

клиническую

практику

эндокринологических отделений СПБ ГБУЗ «Городская больница Святой

преподобномученицы

Елизаветы»,

ГБУЗ

«Ленинградская

областная

клиническая больница», клиники им. Э.Э. Эйхвальда ГБОУ ВПО «Северо-

Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова»

Министерства здравоохранения РФ.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре

эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ГБОУ ВПО «СЗГМУ имени

И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2

статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

9

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 139 листах машинописного текста и состоит из

введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам,

результатам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и

списка литературы, включающего 28 отечественных и 110 зарубежных

источников. Работа содержит 22 таблицы и 29 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для оценки частоты встречаемости полиморфного варианта АC

rs622342 гена SLC22A1 в популяции жителей Санкт-Петербурга нами были

генотипированы образцы ДНК 94 больных СД 2 типа и 100 здоровых

добровольцев.

Для выяснения возможной роли указанного полиморфизма в развитии

сахарного диабета, а также для выявления прочих ассоциированных факторов,

которые могли бы влиять на встречаемость данного полиморфизма у целевого

контингента – пациентов с СД 2 типа – был проведен раздельный анализ

встречаемости генотипов и аллелей по полиморфизму AC rs622342 гена

SLC22A1 у больных СД 2 типа и здоровых добровольцев, который показал

отсутствие статистически значимых различий в частоте встречаемости аллелей

в двух указанных группах (χ2 = 2,46, p = 0,12 ).

Таким образом, по результатам молекулярно-генетического скрининга

194 человек (пациентов СД 2 типа и здоровых добровольцев) в 91 (46,9%)

случае был выявлен генотип АА, у 86 (44,3%) обследованных — АС, у 17

(8,8%) — СС.

Распределение генотипов в нашей выборке соответствовало закону Харди

— Вайнберга (χ2 = 0,27, p = 0,60), частота встречаемости полиморфного аллеля

С составила 31%, что существенно не отличаются от частоты встречаемости

данного полиморфизма у европейцев (37%), проживающих в странах Европы,

что позволяет говорить о высокой актуальности генетического анализа на

данный полиморфизм не только среди жителей Санкт-Петербурга, но и

основной

части

России,

где

этническое

происхождение

населения

соответствует европейской линии.

Верификация диагноза СД 2 типа в группе пациентов с избытком массы

тела и ожирением (94 человека) служила основанием для назначения диеты №9

и метформина. У 18 больных стартовая доза препарата по клиническим

показаниям составила 1500 мг/сутки, у 47 человек — 1700 мг/сутки, у

остальных 29 пациентов — 2000 мг/сутки. По причине сохраняющейся

гипергликемии во время госпитализации у 19 больных доза препарата была

увеличена и составила более 2000 мг/сутки, у 30 потребовалось назначение

комбинированных

сахароснижающих

средств.

Через

3

месяца

ввиду

неудовлетворительного результата гликемического контроля еще у 9 пациентов

была

повышена

доза

метформина,

7

больным

рекомендованы

комбинированные препараты или иные методы лечения. Окончательные

варианты терапии у больных оценивали через 6 месяцев.

Таблица 1 – Распределение пациентов, получавших метформин в качестве

стартовой терапии, в зависимости от генетических вариантов полиморфного

маркера АС rs622342 гена SLC22А1 и проводимой терапии на различных

этапах исследования

Генотип АА

Генотипы АС и СС

Период

наблюдения

Исходно

49

45

0–3 месяца

35

6

8

10

13

22

3–6 месяцев

21

18

10

8

11

26

При включении в исследование показатели ИМТ, уровни тощаковой и

постпрандиальной гликемии, а также HbA1c у всех больных вне зависимости от

варианта генотипа SLC22А1 и проводимого лечения были сопоставимы (p

0,05).

В результате лечения на протяжении 3 месяцев у пациентов во всех

подгруппах отмечено снижение ИМТ. Однако, у пациентов с генотипом АА

rs622342, принимавших комбинированные препараты, изменение ИМТ не

достигло уровня статистической значимости (р0,05). Возможно, это связано с

тем, что помимо метформина пациенты этой подгруппы получали препараты

сульфонилмочевины. Последние могут вызывать увеличение массы тела за счет

повышения содержания инсулина в крови.

При анализе показателей гликемического контроля (тощаковой и

постпрандиальной

гликемии,

HbA1c)

за

первые

3

месяца

лечения

зарегистрировано их снижение у пациентов во всех подгруппах. При сравнении

указанных показателей у больных, имевших «дикий» вариант полиморфизма

rs622342, и у носителей полиморфного аллеля в гомо- или в гетерозиготном

подгрупп.

терапии). Таким образом, пациенты разделялись на шесть

Численность больных в подгруппах представлена в таблице 1.

10

По результатам молекулярно-генетического скрининга полиморфизма

AC rs622342 гена SLC22А1 у 49 пациентов был выявлен «дикий»

генетический вариант (АА), у 39 определен генотип АС, у 6 — СС.

В соответствии с результатами молекулярно-генетического обследования

выделены 2 группы пациентов: с «диким» вариантом rs622342 гена SLC22А1

(генотип АА) — 49 человек, и с мутантным вариантом С в гомо или

гетерозиготном состоянии (генотипы AC и СС) — 45 больных. В указанных

группах на каждом этапе исследования выделяли по 3 подгруппы в

соответствии с проводимым лечением (прием метформина в дозе ≤ 2000

мг/сутки, 2000 мг/сутки, использование комбинированной сахароснижающей

11

состоянии, не было получено данных за статистически значимые различия

(р0,05), что говорит о своевременной модификации терапии в ходе

наблюдения во всех группах.

Следует отметить, что за этот период наблюдения у 22 из 49 (44,9%)

пациентов с «диким» генотипом достигнуты целевые значения HbA1c (менее

7,0%) на монотерапии метформином, тогда как в группе больных с генотипами

АС и СС только у 9 из 45 (20 %) человек показатель был менее 7,0% при

данной терапии. При расчете отношения шансов указанные различия оказались

статистически значимыми (OR= 3,2; p = 0,012).

Подтверждая

отмеченные

на

3-хмесячном

этапе

наблюдения

закономерности, через 6 месяцев лечения у пациентов, принимавших

метформин в виде монотерапии, было обнаружено снижение ИМТ. Значимые

различия отмечены в подгруппах, использовавших метформин в дозах ≤ 2000

мг/сутки, 2000 мг/сутки при генотипе АА (р0,05).

У больных, принимавших метформин в дозе ≤ 2000 мг/сутки и имевших

генотип АА, гликемия натощак и HbA1c через 3 и 6 месяцев терапии, а также

постпрандиальная гликемия через 6 месяцев терапии были значимо ниже, чем у

остальных

обследованных

пациентов

с

тем

же

генотипом

(р0,05).

Аналогичная тенденция отмечалась в отношении HbA1c

через 3 месяца у

больных, использовавших препарат в дозе ≤ 2000 мг/сутки и имевших

полиморфный аллель С (rs622342) в гомо- или гетерозиготном состоянии

(р0,05).

При анализе HbA1c через 6 мецяцев были получены данные о снижении

показателя у пациентов во всех подгруппах за исключением больных,

принимавших метформин в дозе ≤ 2000 мг/сутки и имевших генотип АА

(p0,05).

Вероятно,

обнаруженное

явление

не

свидетельствует

о

недостаточности сахароснижающего эффекта метформина, так как в эту

подгруппу попали только пациенты с удовлетворительным гликемическим

контролем (включая HbA1c) уже на этапе 3-хмесячного наблюдения. В связи с

этим

отсутствие

выраженной

динамики

показателя

у

этих

больных

представляется ожидаемым и логичным.

Анализ данных о распределении пациентов с разными генотипами

SLC22A1, получавших метформин в качестве стартовой терапии,

в

зависимости от получаемого лечения на всех этапах наблюдения (рисунок 1)

показал, что необходимость в коррекции сахароснижающей терапии имела

значимую сопряженность с полиморфизмом АС rs622342 в гене SLC22A1.

16,4

12,2

100

71,4

Исходно 0 -3 мес

Комбинированное

лечение

Доза метформина

2000 мг

Доза метформина

≤ 2000 мг

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

57,8

24,4

17,8

3-6 мес

12

20,4

48,9

36,7

100

28,9

36,7

22,2

3-6 мес Исходно 0-3 мес

Генотип АА

Генотипы АС и СС

Рисунок 1. Коррекция терапии у пациентов, получавших метформин в качестве

стартовой терапии в зависимости от генетических вариантов полиморфного

маркера АС rs 622342 гена SLC22A1 на различных этапах исследования

Как видно из представленных на рисунке 1 данных, у пациентов с

генотипом АА коррекция терапии потребовалась менее чем в 1/3 случаев на

каждом из этапов наблюдения: 14 пациентам (28,6%) – в первые дни лечения и

16 пациентам (32,6%) – при визите через 3 месяца.

В группе пациентов с наличием полиморфного аллеля С в гомо- или

гетерозиготном состоянии подавляющему большинству больных (35 паци-

ентов, 77,8%) из-за сохраняющейся гипергликемии терапию пришлось

корректировать в первые дни лечения, причем 13 (28,9%) пациентам была

увеличена доза метформина, а почти половине больных (22 пациента, 48,9%)

назначена комбинированная терапия.

Уровень HbA1c через 6 месяцев не достиг целевых значений ( 7,0%) у 6

(12,2%) из 49 пациентов c «диким» вариантом rs622342 и у 9 (20,0%) из 45

пациентов с полиморфным аллелем С в гомо- или гетерозиготном состоянии

(таблица 2).

Генетический полиморфизм АС rs622342

генотип AA

генотипы АС и СС

абс.

%

абс.

%

Гликированный

гемоглобин

лечение метформином в дозе 2000 мг/сут

менее 7,0

21

100,0

7,0 и более

0

0,0

лечение метформином в дозе 2000 мг/сут

8

0

9

2

100,0

0,0

81,8

18,2

73,1

26,9

менее 7,0

12

7,0 и более

6

другие варианты лечения

66,7

33,3

менее 7,0

10

100,0

19

7,0 и более

0

0,0

7

13

Таблица 2 – Распределение значений гликированного гемоглобина у пациентов,

получавших метформин в качестве стартовой терапии, в зависимости от от

генетических вариантов полиморфного маркера АС гена SLC22А1 и

проводимого лечения через 6 месяцев терапии

По результатам 6-тимесячного наблюдения за пациентами, они были

разделены на "респондеров" и "нон-респондеров". К группе "респондеров"

были отнесены пациенты, получавшие метформин в любой дозе и достигши

целевого уровня HbA1c, к "нон-респондерам" отнесены пациенты, у которых

монотерапия метформином оказалась неэффективной. В качестве критериев

недостаточной

эффективности

данного

вида

терапии

рассматривались

отсутствие достижения целевых значений гликемического контроля и

необходимость назначения второго сахароснижающего препарата за время

наблюдения. Целевым показателем HbA1c у всех пациентов был избран уровень

менее 7,0%.

Таким образом, «респондеров» в группе с генотипом АА оказалось 33

человека (67,3%), тогда как в группе с полиморфными вариантами гена

SLC22A1 (генотипы АС и СС) — 17 человек (37,8%). В группе "нон-

респондеров", оказалось 16 человек (32,7%) с генотипом AA и 28 человек

(62,2%) с полиморфным аллелем С в гомо- или гетерозиготном состоянии.

Средний уровень HbA1c через 6 месяцев терапии у пациентов с генотипом

АА в группе «респондеров» был значительно ниже, чем у пациентов с

полиморфным аллелем С в гомо- или гетерозиготном состоянии в той же

группе (6,57 0,34 против 6,76 0,21, p = 0,016 ), при этом у пациентов с

генотипом АА требовалась более низкая суточная доза метформина в

сравнении с пациентами с генотипами АС и СС (1933,33 466,14 мг против

2226 496,58 мг, p = 0,05).

Расчет отношения шансов показал, что шансы отсутствия ответа на

терапию метформином у больных СД 2 типа с генотипом АС или СС rs622342 в

3,4 раза выше, чем у больных с генотипом АА (р=0,004).

14

Была

оценена

диагностическая

значимость

проведение

анализа

полиморфного маркера AC rs622342 гена SLC22A1 для определения

чувствительности

к

метформину:

чувствительность

составила

66

%,

специфичность – 63,6 %.

Таким образом, полученные результаты показывают, что «дикий»

вариант

полиморфизма

rs622342

ассоциирован

с

более

высокой

чувствительностью

к

метформину

по

сравнению

с

носительством

полиморфного аллеля С (rs622342) в гомо- или гетерозиготном состоянии.

Нами было установлено, что побочные эффекты от терапии метформином

чаще развивались в группе пациентов с «диким» вариантом полиморфизма

rs622342 в сравнении с пациентами с полиморфным аллелем С в гомо- и

гетерозиготном состоянии, однако различия встречаемости каждого из

симптомов были статистически незначимыми (р0,05).

Хотя бы один побочный эффект от приема метформина отметили 23 из 39

(59%) человек в группе пациентов с генотипом АА и 7 из 19 (31,6%) — при

генотипах АС и СС.

Расчет отношения шансов показал отсутствие

статистической значимости различий встречаемости нежелательных явлений у

пациентов с различными генотипами (р0,05). Необходимо отметить, что все

диспепсические явления, возникшие на фоне приема метформина носили

транзиторный характер, и ни в одном случае не потребовалось прекращения

лечения данным препаратом. Отмечена тенденция к увеличению встречаемости

нежелательных явлений при использовании высоких доз препарата ( 2000

мг/сут).

2700

2600

2500

2400

2300

2200

2100

2000

1900

AA-генотип

АС- или СС-генотипы

Минимальный уровень глюкозы, ммоль/л

Доза метформина, мг/сут

Рисунок 2. Минимальный уровень глюкозы по результатам CGMS в

зависимости от получаемых доз метформина и генотипов SLC22А1

При

анализе

данных,

полученных

с

помощью

непрерывного

мониторирования глюкозы, зафиксировано существенное снижение уровня

гликемии у пациентов с «диким» генотипом SLC22A1 на более низких дозах

5

4,5

4

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

15

метформина в сравнении с больными-носителями полиморфного аллеля С

rs622342 (рисунок 2). Это согласуется с ранее изложенными данными и

подтверждает более выраженное сахароснижающее действие метформина у

пациентов с «диким» вариантом rs622342.

Таким образом, результаты лечения пациентов с СД 2 типа, получавших

метформин в качестве стартовой терапии, свидетельствуют о том, что

носительство

полиморфного

аллеля

С

(rs622342)

ассоциировано

с

недостаточным эффектом препарата.

В случае развития сахарного диабета 2 типа у пациента с нормальной

массой

тела

следует

предполагать,

что

ведущим

звеном

патогенеза

гипергликемии является дефицит секреции инсулина. Применение препаратов

сульфонилмочевины, стимулирующих секрецию гормона, у этой категории

больных является патогенетически обоснованным подходом для коррекции

нарушений углеводного обмена (Аметов А.С., 2013; Дедов И.И. и соавт., 2011;

Кроненберг Г.М. и соавт., 2010).

В нашем исследовании после верификации диагноза СД 2 типа

пациентам, не имевшим избытка массы тела или ожирения, был назначен

гликлазид. У большинства больных за время госпитализации были достигнуты

удовлетворительные показатели гликемии на фоне терапии низкими дозами

препарата (30–60 мг/сутки). В связи с недостаточным эффектом от приема

гликлазида в стационаре у 17 пациентов доза препарата была увеличена (до 90–

120 мг/сутки), у 16 назначены другие методы лечения (комбинированные

сахароснижающие

средства).

Через

3

месяца

наблюдения

ввиду

неудовлетворительного гликемического контроля у 5 больных доза гликлазида

была повышена, 1 человеку назначен инсулин. Через 6 месяцев оценивали

результаты терапии.

По результатам молекулярно-генетического обследования встречаемость

аллеля CYP2C9*1 среди обследованных пациентов составила 79%, CYP2C9*2

— 12,2%, CYP2C9*3 — 8,8%. Распределение соответствовало закону Харди —

Вайнберга, что свидетельствует об отсутствии ошибок в формировании

выборки, и при генотипировании. Частоты выявления аллелей *1, *2 и *3

согласуются с результатами других авторов, проводивших молекулярно-

генетический скрининг полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в популяции

русских (Сироткина О. В. и соавт., 2004; Ivashchenko D. и соавт., 2013).

В каждой из определенных в соответствии с характером генотипа

CYP2C9 групп выделялось по 3 подгруппы в соответствии с проводимым

лечением (прием гликлазида в дозе 30–60 мг/сутки, 90–120 мг/сутки,

комбинированная терапия) (таблица 3).

46

28

17

14

15

24

3

1

14

16

16

21

6

1

полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (р0,01).

Хорошо известно, что одним из побочных эффектов

На момент включения в исследование показатели ИМТ, уровни

тощаковой и постпрандиальной гликемии у всех больных вне зависимости от

характера изучаемого генотипа CYP2C9 и проводимого лечения были

сопоставимы (p 0,05).

Несмотря на рекомендованную диету и изменение образа жизни, по

результатам 3-хмесячного лечения пациентов было отмечено повышение ИМТ

во всех группах, достигшее уровня статистической значимости у пациентов,

принимавших 90–120 мг/сутки

препарата и имевших «дикий» вариант

CYP2C9, а также у больных с дозой 30–60 мг/сутки

при носительстве

16

Таблица 3 – Распределение пациентов, получавших гликлазид в качестве

стартовой терапии, в зависимости от генотипов CYP2C9 и проводимого

лечения на различных этапах исследования

Период

наблюдения

Исходно

0–3 месяца

3–6 месяцев

повышение массы тела. Учитывая, что ИМТ в подгруппах спустя 3 месяца

лечения оставался в рамках нормальных значений (показатель составил 23,5

[22,7; 24,2] кг/м2 для пациентов с полиморфными генотипами CYP2C9,

принимавших гликлазид в дозе 30–60 мг/сутки и 23,1 [22,3; 23,9] кг/м2 для

пациентов с «диким» генотипом при дозе 90–120 мг/сутки), не представляется

возможным рассматривать повышение массы тела в данном случае как сугубо

негативный эффект препарата. Следует отметить, что классическим симптомом

гипергликемии является похудание. Вероятно, у ряда пациентов в большей

степени имело место восстановление нормальной массы тела, чем накопление

избытка жировой ткани. В пользу этого предположения свидетельствуют

данные о динамике ИМТ на протяжении последующих 3 месяцев — показатель

оставался стабильным у пациентов во всех подгруппах.

При выполнении рангового дисперсионного анализа для сравнения ИМТ

в 3 подгруппах пациентов с дозами гликлазида 30–60 мг/сутки, 90–120 мг/сутки

и при других видах терапии у пациентов с «диким» генотипом CYP2C9*1/*1 и

у пациентов с полиморфными аллелями *2 и *3 через 3 и 6 месяцев лечения не

было получено статистически значимых различий. Таким образом, следует

ПСМ является

«Дикий» генотип CYP2C9

(*1/*1)

Полиморфные генотипы

CYP2C9

(*1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3)

34,8

34,8

30,4

17

полагать что влияние гликлазида на массу тела не носило дозозависимого

характера.

При анализе динамики тощаковой и постпрандиальной гликемии, уровня

HbA1c у пациентов, получавших гликлазид, через 3 месяца терапии обнаружено

значимое снижение указанных показателей во всех подгруппах (p0,05). За

этот период монотерапия гликлазидом оказалась достаточной для достижения

целевых значений HbA1c (7,0%) у подавляющего большинства пациентов с

полиморфными аллелями *2 и *3 CYP2C9 (24 из 28 пациентов, 85,7%) и у

половины пациентов с «диким» генотипом CYP2C9*1/*1

(23 из 46, 50%).

Указанные различия оказались статистически значимыми (p = 0,012).

Через 6 месяцев наблюдения также отмечалось достоверное снижение

показателей гликемического контроля во всех подгруппах (p0,05), кроме

подгруппы пациентов-носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и *3 при

терапии гликлазидом в дозе 90–120 мг, среди которых отмечалась лишь

тенденция к снижению постпрандиальной гликемии и HbA1c.

Анализ данных о распределении пациентов с разными генотипами

CYP2C9, получавших гликлазид в качестве стартовой терапии, в зависимости

от получаемого лечения на всех этапах наблюдения (рисунок 3) показал, что

необходимость в коррекции сахароснижающей терапии имела значимую

сопряженность с полиморфизмами CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

100%

10,7

21,4

100

85,7

75,0

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Другие виды

терапии

Доза гликлазида 90–

120 мг

Доза гликлазида 30–

60 мг

32,6

30,4

37,0

Рисунок 3. Коррекции терапии, пациентам получавшим гликлазид в качестве

стартовой терапии в зависимости от генотипов CYP2C9 на различных этапах

исследования

Представленные на рисунке 3 данные говорят о том, что в группе с

«диким» генотипом CYP2C9*1/*1 в процессе лечения увеличивалась доля

пациентов, получавщих более высокие дозы гликлазида (90–120 мг/сутки), и

100

Исходно 0-3 мес 3-6 мес Исходно 0-3 мес 3-6 мес

*1/*1

*1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3

3,6

3,6

Доза гликлазида,

мг/сут

30–60

90–120

Другой вид терапии

«Дикий»

Полиморфные варианты

вариант (*1/*1)

(*1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3)

р

(n = 46)

(n = 28)

14 (30,4%)

21 (75,0%)

0,0002

16 (34,8%)

6 (21,4%)

0,22

16 (34,8%)

1 (3,6%)

0,0016

18

чаще требовалось назначение комбинированной терапии, в то время как

преобладающему большинству пациентов с полиморфными аллелями *2 и *3

для достижения целевых уровней показателей углеводного контроля было

достаточно низких доз гликлазида (30–60 мг/сутки).

В процессе лечения всеми пациентами были достигнуты целевые уровни

HbA1c (менее 7,0%).

Таким образом, можно полагать, что назначаемая доза гликлазида во всех

случаях была адекватной и достаточной. В следующей таблице представлено

распределение пациентов в зависимости от используемых доз гликлазида через

6 месяцев терапии при различных генотипах CYP2C9 (таблица 4).

Таблица 4 – Распределение пациентов, получавших гликлазид в качестве

стартовой терапии, в зависимости от генотипов CYP2C9 и проводимого

лечения через 6 месяцев терапии

Генотипы CYP2C9

По результатам 6-тимесячного наблюдения, пациенты получавшие

гликлазид были разделены на "респондеров" и "нон-респондеров". К группе

"респондеров" были отнесены пациенты, которые в конце исследования

получали гликлазид в любой дозе, а к "нон-респондерам" отнесены больные, у

которых монотерапия гликлазидом оказалась неэффективной и потребовалось

назначение второго сахароснижающего препарата.

Среди пациентов с «диким» генотипом CYP2C9*1/*1 30 пациентов

находились на монотерапии гликлазидом ("респондеры"), остальные 16

больных находились на комбинированной терапии ("нон-респондеры"). В

группе

обследованных-носителей

полиморфных

аллелей

CYP2C9*2

и

CYP2C9*3, к «респондерам» были отнесены 27 пациентов, и только у 1-го

пациента потребовалось усиление терапии другими сахароснижающими

препаратами ("нон-респондер").

При «диком» варианте CYP2C9 значимо реже (30,4%), чем при

полиморфных вариантах гена (75%), оказывались эффективными низкие (30–60

мг) дозы гликлазида (p0,001).

В группе пациентов с «диким» генотипом CYP2C9*1/*1 в сравнении с

больными-носителями полиморфных аллелей *2 и *3 достоверно чаще

требовалось назначение комбинированной сахароснижающей терапии (p0,01).

Обнаруженные различия между группами также могут служить косвенным

19

свидетельством большей чувствительности к гликлазиду у пациентов с

полиморфными аллелями *2 и*3 гена CYP2C9.

Средние уровени HbA1c через 6 месяцев терапии у пациентов с «диким»

генотипом CYP2C9*1/*1 и у пациентов с полиморфными аллелями CYP2C9*2

и CYP2C9*3 в группе "респондеров" статистически не различались (6,47 0,38%

против 6,41 0,38%, p = 0,53), при этом у пациентов с полиморфными аллелями

CYP2C9*2 и *3 требовалась значимо более низкая суточная доза гликлазида в

сравнении с пациентами с «диким» генотипом CYP2C9*1/*1 (58,9 21,2 мг

против 77,0 30,2 мг, p = 0,012).

Расчет отношения шансов показал, что риск отсутствия ответа на

гликлазид в дозе 30-60 мг в сутки у больных СД 2 типа с «диким» генотипом

CYP2C9*1/*1 в 6,8 раз выше, чем у больных с полиморфными аллелями

CYP2C9*2 и *3 (р=0,0004). Это указывает на то, что больные, имевшие

полиморфные аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, более восприимчивы к терапии

гликлазидом.

Также была оценена диагностическая значимость проведения анализа

полиморфных

маркеров

CYP2C9*2

и

CYP2C9*3

для

определения

чувствительности к гликлазиду в дозе 30-60 мг в сутки, чувствительность

метода составила 82%, специфичность – 60%.

При анализе нежелательных явлений, связанных с приемом гликлазида,

было обнаружено, что при применении высоких доз препарата (90–120

мг/сутки) они наблюдаются чаще. Это свидетельствует о том, что побочные

эффекты носят дозозависимый характер.

Также, была сопоставлена встречаемость отдельных нежелательных

явлений у пациентов с разными генотипами CYP2C9.

С учетом выявленной более высокой чувствительности к гликлазиду у

пациентов с полиморфными аллелями *2, *3, логично ожидать увеличения

частоты встречаемости побочных эффектов этого препарата, в частности

гипогликемии. Расчет отношения шансов показал, что имеется тенденция к

повышенной частоте гипогликемии у пациентов с полиморфными аллелями *2,

*3 в сравнении с больными с «диким» вариантом CYP2C9 (OR= 5,04; p=0,16).

Данная

тенденция,

подтвердилась

результатами

непрерывного

мониторирования глюкозы, которые показали, что частота гипогликемии

достоверно чаще встречалась у пациентов-носителей полиморфных аллелей

CYP2C9*2 и *3 в сравнении с больными, имеющими «дикий» вариант гена

(p0,05). Это может свидетельствовать о большей чувствительности к

гликлазиду у пациентов с полиморфными аллелями *2 и *3 гена CYP2C9.

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Рисунок 4. Частота встречаемости гипогликемии по результатам CGMS в

зависимости от генотипов CYP2C9

По данным непрерывного мониторирования глюкозы в группе пациентов-

носителей аллелей *2 и *3 гипогликемии отмечены в 71,4% случаев, тогда как

среди больных с «диким» типом гена — только в 20% (рисунок 4). Расчёт

отношения шансов показал, что шансы развития гипогликемии у больных с

полиморфными аллелями *2,*3 в 10 выше, чем у пациентов с «диким»

вариантом гена CYP2C9 (OR=10; p = 0,009).

Эпизоды гипогликемии средней степени тяжести и тяжелой не были

отмечены ни у одного из пациентов в изученных группах.

Была

оценена

диагностическая

значимость

проведения

анализа

полиморфных маркеров CYP2C9*2 и CYP2C9*3

для определения риска

развития гипогликемии на фоне терапии гликлазидом, чувствительность метода

составила 77%, специфичность – 75%.

Таким образом, результаты лечения пациентов СД 2 типа, получавших

гликлазид в качестве стартовой терапии, свидетельствуют о том, что наличие

полиморфных аллелей (*2 и/или *3) гена CYP2C9 ассоциированы с

увеличением сахароснижающего эффекта препарата и высоким риском

развития гипогликемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Увеличение

числа

сахароснижающих

препаратов

с

различными

механизмами действия, наблюдаемое в последние десятилетия, с одной

стороны расширяет возможности эндокринологов по коррекции нарушений

углеводного метаболизма, с другой, напротив, представляет определенную

проблему, осложняющую

для практического врача выбор препарата для

стартовой терапии.

Необходимостью персонализированного подхода к терапии при впервые

выявленном СД, диктуется разработка новых научно обоснованных подходов к

20

71,4%

P 0,05

20%

Пациенты с "диким" вариантом

Пациенты с полиморфными

CYP2C9 *1*1

аллелями CYP2C9 *2 и/или*3

эффект в

эффектов.

минимальных дозах и с

наименьшим количеством побочных

Широкое внедрение

в клиническую практику фармакокинетического

тестирования, во-многим, может способствовать решению выше обозначенной

проблем.

В

нашем

исследовании

предпринята

попытка

оценить

влияние

генетических полиморфизмов в генах SLC22А1(OCT1) и CYP2C9 на

индивидуальную восприимчивость к метформину и гликлазиду соответственно

у больных СД 2 типа.

Установлено, что определение полиморфного маркера АC rs622342 гена

SLC22A1

и

полиморфных

аллелей

*2,

*3

гена

CYP2C9

позволяет

персонифицировать подход к выбору

терапии

у больных СД 2 типа.

Определение генетического полиморфизма АC rs622342 в начале терапии

позволит выявить пациентов, у которых метформин будет эффективен в

монотерапии, а также тех, кому следует заранее рассматривать другие виды

сахароснижающей терапии для достижения скорейшего эффекта лечения и

уменьшения необходимости дополнительного обращения за медицинской

помощью. Выявление носительства аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 перед

применением гликлазида позволяет определить пациентов с высоким риском

развития гипогликемии, которым требуется более тщательный подбор дозы

препарата с целью достижения безопасного и эффективного лечения.

Перспективы дальнейшей разработки темы

В дальнейшем перспективной разработкой данного направления может

стать оценка прогнозирования эффективности всех классов сахароснижающих

препаратов

на

основе

фармакогенетического

тестирования

с

целью

персонализации подхода к терапии больных СД 2 типа.

Выводы

1.

Полиморфный аллель C ( rs622342) гена SLC22A1 среди жителей

Санкт-Петербурга встречается с частотой 31%.

2.

Пациенты с генотипом АА гена SLC22A1 более чувствительны к

терапии метформином по сравнению с больными, носителями полиморфного

аллеля С rs622342.

3.

Носительство полиморфизма АC rs622342 гена SLC22A1 не

ассоциировано с развитием нежелательных побочных явлений на фоне приема

метформина.

4.

Наличие у больных сахарным диабетом 2 типа полиморфных

аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 свидетельствует о высокой чувствительности к

гликлазиду.

5.

Применение гликлазида у больных сахарным диабетом 2 типа,

носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциировано с

21

выбору конкретного ЛС, которое у данного пациента вызовет максимальный

22

повышением риска развития гипогликемии, по сравнению с пациентами,

имеющими генотип CYP2C9*1*1.

Практические рекомендации

1. При назначении сахароснижающей терапии пациентам с сахарным

диабетом 2 типа целесообразно проводить фармакогенетическое тестирование

на выявление полиморфизма АC rs622342 гена SLC22A1 и полиморфных

вариантов *2, *3 гена CYP2C9 для определения чувствительности к

метформину и гликлазиду соответственно.

2. При носительстве генотипа АА гена SLC22A1 у больных сахарным

диабетом 2 типа следует ожидать высокой чувствительности к терапии

метформином.

3. Пациенты с диабетом 2 типа, носители аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3

представляют группу высокого риска развития гипогликемий, что необходимо

учитывать при подборе дозы гликлазида.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1.

Абулула, М. Влияние генетического CYP2C9 на индивидуальную

восприимчивость к гликлазиду у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / М.

Абулула, К.А. Загородникова, В.Л.Баранов, А.А. Топанова // Материалы XXII

Российского национального конгресса «Человек и лекарство» – Москва, 7-11

апреля 2014. – С.12.

2.

Абулула, М. Клиническое значение генетического полиморфизма

CYP2C9 при пероральной сахороснижающей терапии гликлазидом / М.

Абулула, В.Л. Баранов., К.А. Загородникова, А.А. Топанова // «Мечниковские

чтения-2014»: Материалы 87-й конференции студенческого научного общества.

22-23 апреля 2014 года. «Трансляционная медицина: от теории к практике»:

Материалы 2-й научно-практической конференции молодых ученых и

специалистов. Часть II/ под ред. Д.м.н. А.В.Силина и д.м.н. С.В. Костюкевича.

– СПб.: Изд-ва СЗГМУ им. И.И.Мечникова, 2014. – С.204.

3.

Баранов, В.Л. Влияние генетического полиморфизма SLC22A1

(OCT-1) на индивидуальную восприимчивость к метформину у пациентов с

сахарным диабетом 2 типа / В.Л.Баранов, М. Абулула, К.А. Загородникова //

Сборник

тезисов

Всероссийской

научно-практической

конференции

с

международным участием «Трансляционные исследования в инновационном

развитии здравоохранения» – СПб, 15-17 мая 2014. – С.6-7.

4.

Абулула, М.Частота встречаемости генетического полиморфизма

rs622342 (SLC22A1) в Санкт-Петербурге и его значение в эффективности

метформина у больных сахарным диабетом 2 типа / М. Абулула, В.Л.Баранов,

Н.В. Ворохобина, К.А. Загородникова // Сборник тезисов VII Всероссийский

диабетологический конгресс «Сахарный диабет в 21 веке — время объединения

усилий». Раздел 2. Молекулярно-генетические технологии

как основа

персонализированной диабетологии. – Москва, 24-27 февраля 2015 г. – C. 30.

23

5.

Баранов, В.Л. Клиническое значение полиморфизма rs622342

гена SLC22A1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при терапии

метформином / В.Л. Баранов, Н.В. Ворохобина, М. Абулула, К.А.

Загородникова,

А.А.

Топанова

//

Вестник

Северо-Западного

государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова.2015.

Том 7, № 1. C.22-27.

6.

Абулула, М. Полиморфизм rs 622342 гена SLC22A1: возможно ли

прогнозировать ответ на терапию метформином у больных сахарным диабетом

2 типа? / М.Абулула, В.Л.Баранов, К.А. Загородникова //«Мечниковские

чтения-2015»: Материалы 88-й конференции студенческого научного общества

22-23 апреля 2015 года. «Трансляционная медицина: от теории к практике»: 3-й

научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. Часть II/

под ред. д.м.н. А.В.Силина и д.м.н. С.В. Костюкевича. – СПб.: Изд-ва СЗГМУ

им. И.И.Мечникова, 2015. – С.263-264.

7.

Абулула, М. Влияния полиморфизмов гена цитохрома Р450 2С9

на индивидуальную восприимчивость к гликлазиду у больных сахарным

диабетом 2 типа / М. Абулула, В.Л. Баранов, Н.В. Ворохобина // Вестник

Северо-Западного

государственного

медицинского

университета

им.

И.И.Мечникова. 2015. Том 7, № 1. C.28-33.

8.

Abulula, M.CYP2C9 Genotype and clinical effects of Gliclazide / M.

Abulula, V. Baranov, N. Vorokhobina, K. Zagorodnikova // Clinical Therapeutics.

2015. – Vol. 37, Issue 8. – P.e144-e145.

СПИСОК СОКРАШЩЕНИЙ

ГРСД

государственный регистр сахарного диабета

ДНК

дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ

индекс массы тела

ЛС

лекарственное средство

ПСМ

препараты сульфонилмочевины

ПЦР-РВ

полимеразная цепная реакция в реальном времени

СД

сахарный диабет

CGMS

continuous glucose monitoring system — (англ.) непрерывное

мониторирование глюкозы

HbA1c

гликированный гемоглобин

GoDARTS

Genetics of Diabetes and Audit Research Tayside Study



Похожие работы:

«Храброва Мария Сергеевна ВЫЖИВАЕМОСТЬ АЛЛОГРАФТА ПОЧКИ: ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО РИСКА И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ 14.01.29 – нефрология АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства...»

«КОРОТКИЙ Дмитрий Владимирович СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ Специальность 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 2 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова Министерства здравоохранения...»

«ЯКОВЛЕВА Екатерина Евгеньевна ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛУОРЕНКАРБОНОВОЙ И α-ОКСИФЛУОРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2015 2 Работа выполнена в отделе нейрофармакологии имени С.В. Аничкова Федерального государственного бюджетного научного учреждения Институт экспериментальной медицины Научный руководитель: доктор биологических...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.