авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

ЭЛЬ МАБРУКИ ХАКИМ

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

НА ОСНОВЕ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ ГРЫЖНИКА ГОЛОГО ТРАВЫ

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Санкт-Петербург - 2015

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.088.01,

кандидат фармацевтических наук, доцент

Орлов А.С

2

Диссертационная

работа

выполнена

в

государственном

бюджетном

образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-

Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства

здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Каухова Ирина Евгеньевна

доктор

фармацевтических

наук,

профессор

Официальные оппоненты:

Жилякова Елена Теодоровна

доктор

фармацевтических

наук,

профессор,

ФГАОУ

ВО

«Белгородский

государственный

национальный

исследовательский

университет», заведующая кафедрой

фармацевтической технологии

Молохова Елена Игоревна

доктор

фармацевтических

наук,

профессор, ГБОУ ВПО «Пермская

государственная

фармацевтическая

академия»

Минздрава

России,

профессор кафедры промышленной

технологии

лекарств

с

курсом

биотехнологии

Ведущая организация:

Пятигорский медико-фармацевтический институт -

филиал государственного

бюджетного

образовательного

учреждения

высшего

профессионального

образования

«Волгоградский

государственный

медицинский

университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «24» декабря 2015 года в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.088.01, созданного на базе ГБОУ ВПО «Санкт-

Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава

России (197376, г. Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д.14, лит. А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-

Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава

России (197227, г. Санкт-Петербург, пр. Испытателей, д.14) и на сайте организации

(https: //sites.google.com/a/pharminnotech.com/dissovet).

Автореферат разослан «____»______________ 2015 г.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

темы.

При

лечении

мочекаменной

болезни

используют

как

синтезированные химически, так и полученные из растительного сырья средства (аллопуринол,

аллопин, блемарен, марелин, оксалит- с, уралит-u и др.).

В

большинстве

случаев

для

лечения

заболеваний

мочевыделительной

системы

используется комбинация нескольких синтетических лекарственных средств. Эффективность

такой терапии несомненна, однако с увеличением количества одновременно принимаемых

препаратов увеличивается число побочных эффектов.

Анализ

данных

литературы

позволил

установить,

что

лекарственные

средства

растительного происхождения оказывают разностороннее комплексное воздействие на течение

патологического процесса в почках.

Грыжника

голого

трава

(ГГТ)

является

ЛРС,

которое

обладает

диуретическим,

желчегонным, ранозаживляющим действием, применяется при болезнях почек и мочевыводящих

путей, опорно-двигательного аппарата (артриты), кожи и подкожной жировой клетчатки (диатез),

иммунной системы (ревматизм), сердечно-сосудистой системы (болезни сердца), инфекционных

заболеваниях, в том числе при венерических болезнях [Буданцев А.Л., 2001].

В народной и научной медицине в основном применяют настой, отвар и настойку ГГТ.

Обзор фармацевтического рынка препаратов для лечения мочекаменной болезни (МКБ) показал

отсутствие препаратов из экстракта грыжника голого травы.

Таким

образом,

представляется

актуальной

разработка

технологии

дозированных

лекарственных препаратов из ГГТ, что позволит расширить ассортимент лекарственных средств

из растительного сырья, способствующих разрыхлению мочевых конкрементов, оказывающих

мочегонное, противовоспалительное действие.

Степень разработанности темы исследования

Фитохимический состав и биологические активные вещества грыжника голого травы были

изучены российскими и зарубежными учеными (Акульшина Е.В., 2010, Карпова В. И., 1971,

Халматов Х. Х., 1967, Редько И. Г.,1972, Gruenwald J., 2007, Wagner H., 1996, Harborne J. B., 1975).

Структуры

индивидуальных

веществ

грыжника

голого

травы

идентифицированны

исследователями (Бухаров В.Г., 1970, Michaela Freiler, 1996). Фармакологическая активность

биологически активных соединений грыжника голого травы рассмотрена в работах (Skariyachan S,

2014, Wojnicz D., 2012, Rhiouani H., 1999, Asilbek G., 2012).

Несмотря на богатство знаний о лекарственном растении - грыжнике голом, мало сделано в

технологии лекарственных препаратов из этого растения. Технологии получения из грыжника

голого травы сухих экстрактов, содержащих флавоноиды и сапонины, а также лекарственных

форм на их основе предлагаются впервые.

Все выше сказанное предопределило актуальность темы исследования, формулировку цели

и последовательность решения задач.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы явилась разработка состава и технологии эффективных

лекарственных препаратов из грыжника голого травы в виде сиропа на основе сухого экстракта,

содержащего флавоноиды, обладающего антиоксидантными свойствами и таблеток, покрытых

оболочкой, на основе сухого экстракта, обогащенного сапонинами, предназначенных для

профилактики и лечения МКБ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные

задачи:

1. Изучить морфологическую характеристику и анатомическое строение грыжника голого

травы,

произрастающего в Королевстве Марокко. Изучить числовые и технологические

показатели грыжника голого травы. Определить фитохимический состав и количественное

содержание доминирующих групп биологически активных веществ изучаемого сырья.

2. Исследовать особенности и установить закономерности экстрагирования грыжника

голого травы различными экстрагентами. Определить влияние параметров экстрагирования на

4

выход БАВ из лекарственного растительного сырья.

3. Разработать технологию сухого экстракта грыжника голого травы из полученных

извлечений, обогащенных флавоноидами. Разработать технологию сухого очищенного экстракта

сапонинов из грыжника голого травы. Изучить технологические свойства сухих экстрактов из

грыжника голого травы и разработать методы их стандартизации.

4. Разработать состав и технологию сиропа на основе сухого экстракта грыжника голого

травы. Предложить для стандартизации основные показатели качества.

5. Разработать технологию комбинированных таблеток с сухим экстрактом, содержащим

сапонины, калия и натрия цитраты, покрытых пленочной оболочкой. Обосновать состав оболочки

и технологию покрытия таблеток. Предложить для стандартизации основные показатели качества.

Определить срок годности полученных лекарственных форм.

6. Разработать проекты фармакопейных статей (ФСП) на сироп и таблетки, покрытые

оболочкой с сухими экстрактами грыжника голого травы.

7. Изучить фармакологическую активность сухих экстрактов и лекарственных форм на их

основе.

Научная новизна

1. Впервые проведено фитохимическое изучение грыжника голого травы, собранного в

Королевстве Марокко. На основании полученных результатов установлены нормы качества

лекарственного растительного сырья. Проведено количественное определение основных групп

БАВ в сырье грыжника голого травы. Установлено, что содержание флавоноидов в грыжника

голого траве в пересчете на рутин составляет 2,19%±0,21%, суммы сапонинов в пересчете на

эсцин составляет 16,52%±0,47%.

2. Впервые проведена оценка качественного и количественного состава макро- и

микроэлементов в грыжника голого траве методом ИСП-МС. В образцах ГГТ, собранного на

территории Марокко, обнаружено 6 макро- и 14 микроэлементов, являющихся жизненно

важными.

3. Впервые разработана технология выделения и очистки суммы сапонинов

из ГГТ с

получением сухого экстракта, содержащего не менее 77% сапонинов в пересчете на эсцин. В

экстракте идентифицированы индивидуальные сапонины - медикагеновая кислота и олеаноловая

кислота и определено их содержание-7,9±0,2 % и 5,9± 0,2 % соответственно.

4.

Впервые

теоретически

и

экспериментально

обоснован

состав

и

технология

комбинированного препарата в виде таблеток с сухим экстрактом, калия и натрия цитратами,

который эффективно способствует разрыхлению мочевых конкрементов у крыс при МКБ,

растворяя оксалат кальция.

5. Изучено влияние вспомогательных веществ на технологические и физико-химические

показатели сухих экстрактов из ГГТ; гранулы с удовлетворительными технологическими

показателями и таблетки на их основе с достаточной прочностью и распадаемостью получены

при использовании в качестве наполнителя лактозы.

6. Теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана технология пленочной

оболочки, образующей качественное влагостойкое покрытие. Установлено, что оболочка таблеток

СЭГС, включающая шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоли,

двуокись

титана, твин-80 в оптимально подобранном соотношении, обеспечивает влагоустойчивость и не

снижает показатели высвобождения действующих веществ из таблетки.

Практическая значимость

1.

Разработаны режимы экстрагирования из ГГТ суммы флавоноидов и суммы сапонинов с

выходом флавоноидов 76,8+2,1% и сапонинов 67,7+1,7%.

2.. Впервые разработаны технологии сухого экстракта, содержащего флавоноиды (СЭГФ)

и сухого экстракта, содержащего сапонины (СЭГС). Установлено, что содержание суммы

флавоноидов в СЭГФ не менее 9,00 % и содержание суммы сапонинов в СЭГС не менее 77%.

Предложены их показатели качества и определены сроки годности. Методом хемилюминесценции

установлено антиоксидантное действие СЭГФ.

5

3. Разработаны состав и технология сиропа на основе СЭГФ. Предложены его основные

показатели качества. Установлен срок годности сиропа на основе сухого экстракта грыжника

голого травы 2 года.

4. Установлено, что сироп СЭГФ обладает антиоксидантным действием.

В условиях

эксперимента на мышах

сироп в дозе 10 мл/кг сопоставим по антиоксидантным свойствам с

липоевой кислотой в дозе 30 мг/кг. Установлено, что СЭГФ и

сироп с СЭГФ не вызывают

летального действия при введении в желудок в максимально возможном для введения объеме и

дозах.

5. Разработана технология комбинированных таблеток с сухим экстрактом, содержащим

сапонины, и калия и натрия цитрат, покрытых пленочной оболочкой. Предложены основные

показатели качества. Установлен срок годности 2 года.

6. Установлено, что по влиянию на диурез таблетки с СЭГС и цитратами сопоставимы с

действием препарата Цистон. При приеме таблеток достоверно уменьшалась лейкоцитурия,

наблюдалось снижение содержания кальция в моче, происходило эффективное выведение

кальциевых конкрементов и растворение кристаллов оксалата кальция.

7. Разработаны технологические схемы производства предлагаемых лекарственных средств

с сухими экстрактами грыжника голого травы. Составлены проекты ФСП на сироп и таблетки,

покрытые оболочкой.

Методология и методы исследования

Обоснованность результатов диссертационной работы подтверждается тем, что в ней

использованы современные методы исследования, современное аппаратурное и приборное

оснащение.

В

диссертационном

исследовании,

которое

является

многоплановым,

методологический подход базируется на выполнении комплекса теоретических, фитохимических,

технологических, биофармацевтических, физико-химических

и фармакологических

методах

исследований,

обеспечивающих

получение

современных

качественных,

эффективных

и

безопасных лекарственных средств.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность

полученных

результатов

определяется

воспроизводимостью

данных,

использованием

современных

фитохимических,

физико-химических,

технологических

и

фармакологических методов исследования, большим объемом используемой информации.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 в журналах, входящих в «Перечень

ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК».

Основные результаты работы диссертации доложены и обсуждены на III, IV и V

Всероссийских научных конференциях студентов и аспирантов с международным участием

«Молодая фармация - потенциал будущего» Санкт-Петербург, 2013 г., 2014 г., 2015 г., XI

Всероссийской научно-практической конференции на тему: «Актуальные вопросы клиники,

диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении»: Санкт-Петербург - 2014 г.,

XVII Международном съезде "ФИТОФАРМ-2013", Вена, 2013 г., XVIII Международном съезде

"ФИТОФАРМ-2014", Санкт-Петербург, 2014 г.

Проведена апробация технологии получения сухого экстракта грыжника голого травы,

обогащенного сапонинами, и таблеток на его основе в промышленных условиях ЗАО НПО «Дом

Фармации». Полученные

опытные партии таблеток, покрытых оболочкой, по показателям

качества соответствовали требованиям проекта ФСП (Акт о наработке от 17.06.2015 г.).

Материалы по разработке технологии комбинированных таблеток с экстрактом грыжника

голого травы, содержащего сапонины, и цитратами натрия и калия используются в учебном

процессе ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в лекционном курсе для слушателей центра

повышения

квалификации

специалистов,

практических

работников

фармацевтической

промышленности цикла «Основы производства твердых лекарственных форм с учетом GMP» (Акт

внедрения от 28.04.2015).

Материалы

по разработке технологии

сухих экстрактов

грыжника голого травы

используются в учебном процессе ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в лекционном курсе и

практических занятиях дисциплины «Технология лекарственных средств и биологических добавок

6

растительного происхождения» факультета промышленной технологии лекарств (Акт внедрения

от 18.05.2015). Соавтор учебно-методической разработки «Рабочая тетрадь по технологии

фитопрепаратов: учебное пособие по дисциплине «Технология лекарственных форм заводского

производства», раздел «Технология фитопрепаратов» для студентов 4 курса факультета

иностранных учащихся на французском языке (Гриф Ученого Совета СПХФА протокол №2 от 6

октября 2015 года).

Положения, выносимые на защиту

1. Фитохимическое изучение грыжника голого травы, собранного в Королевстве Марокко,

нормы качества лекарственного растительного сырья.

Состав минеральных компонентов

грыжника голого травы, содержание основных групп БАВ -

флавоноидов и сапонинов,

позволяющих определить терапевтическую значимость и рекомендовать использовать данный вид

сырья для комплексного создания лекарственных средств.

2. Технологии сухих экстрактов с содержанием суммы флавоноидов в СЭГФ не менее

9,00 % и содержанием суммы сапонинов в СЭГС не менее 77%, показатели их качества.

3. Состав и технология сиропа на основе СЭГФ, основные показатели качества.

4. Состав и технология комбинированного препарата в виде таблеток с СЭГС, калия и

натрия цитратами.

5. Технологические схемы производства предлагаемых лекарственных средств с сухими

экстрактами грыжника голого травы. Проекты ФСП на сироп и таблетки, покрытые оболочкой.

6. Основные результаты фармакологических исследований СЭГФ, СЭГС и лекарственных

форм на их основе.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских

работ ГБОУ ВПО СХФА

по теме «Разработка технологий производства, методов анализа,

стандартизации

и

фармакологической

оценки

лекарственных

растений,

новых

или

модифицированных фармацевтических субстанций и препаратов» (государственная регистрация

№01201252028).

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов

Автор

диссертационной

работы

самостоятельно

определил

план

исследования,

сформулировал цель и задачи, проанализировал литературу, провел лабораторные исследования и

статистическую обработку полученных данных. Научные положения и выводы диссертации

базируются на результатах исследований автора. Доля участия автора в накоплении информации

более 80%, в обобщении и анализе материала - 90%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.04.01 - Технология

получения лекарств, а именно пункту 3 - разработка технологий получения субстанции и готовых

лекарственных форм, пункту 4 - исследования по изучению особенностей технологии получения

готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ,

пункту 6 - исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных

средств их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов

исследования, четырех глав экспериментальных исследований, выводов, списка сокращений и

условных обозначений, списка литературы и приложений. Работа изложена на 165 страницах

машинописного текста, содержит 37 таблицы и 43 рисунков. Список литературы включает 126

источников, в том числе 44 на иностранных языках. Приложения включают проекты ФСП на

сироп и таблетки, покрытые оболочкой, Акт о наработке таблеток с сухим экстрактом, Акты

внедрения материалов диссертации в учебный процесс.

7

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение

Во введении изложены актуальность, цель и задачи исследования, показано научная и

практическая значимость работы.

Глава 1. Обзор литературы

Описан химический состав и фармакологические свойства грыжника голого травы, как

перспективного растительного сырья для разработки лекарственных средств. Рассмотрены методы

выделения, очистки и определения флавоноидов и сапонинов из лекарственного растительного

сырья, как основных действующих веществ грыжника голого травы. Представлен обзор

препаратов, применяемых при заболеваниях мочекаменной болезни. Дано обоснование выбора

лекарственных форм для извлечений из грыжника голого травы в

виде сиропа с сухим

экстрактом, содержащим флавоноиды и таблеток с сухим экстрактом, обогащенным сапонинами.

Обсуждены современные технологические и биофармацевтические аспекты создания препаратов в

форме сиропа и таблеток.

Глава 2. Материалы и методы исследования

В качестве объекта исследования использовали партии грыжника голого травы - Herba

Herniariae glabrae L. приобретенные с 2012 по 2014гг в фирме Фитокаса, г. Касабланка, Марокко.

Товароведческие показатели сырья определяли в соответствии с требованиями ГФ XI и ГФ XII.

Морфологические и микроскопические признаки сырья исследовали с помощью микроскопа

БИОЛАМ С11 (ЛОМО), техника изготовления временных поверхностных препаратов по ГФ XI.

Для хроматографических исследований использованы пластины «Сорбфил» размера 10х15 см.,

системы растворителей: бутанол-этанол-вода (4:1:5) и н-бутанол:этанол:25% раствор аммиака

(7:2:5). Использованы достоверные образцы (ГСО) рутина, кверцетина, апигенина, эсцина,

медикагеновой кислоты. Идентификация сапонинов в сухом экстракте выполнен на хроматографе

высокого давления LC-20 Prominence фирмы Shimadzu (Япония) с колонкой Luna C18 (2) (4,6x150

мм, 5 рм) и предколонкой (3,0 мм) заполненной тем же сорбентом (Phenomenex, США) в

лаборатории Института Фармации, г. Санкт-Петербург. Экстрагенты и вспомогательные вещества,

использованные в технологии экстрактов, сиропа, таблеток и пленочной оболочки, по показателям

качества отвечали требованиям ГФ XI, ГФ XII, ФС или соответствующей НД. В главе описаны

методы, методики и приборы, использованные для анализа растительного сырья, извлечений,

сухих экстрактов

и лекарственных форм на их основе. Фармалогические исследования были

проведены в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский

институт гриппа» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Статистическую

обработку

результатов

проводили

с

применением

программ MS

OfficeExcel 2010 и статистической программы «Statistica 6.0» в соответствии с требованиями,

обозначенными в ГФ XI.

Глава 3. Фитохимическое изучение грыжника голого травы - Herba Herniariae glabrae L.

В связи с тем, что грыжник

голый является эффективным лекарственным средством,

имеет обширные ареалы на территории Королевства Марокко и длительно

используется в

народной медицине этой страны, актуальным является внедрение его

в официальную

фармацевтическую практику, для чего необходимо проведение фитохимических исследований и

разработка показателей качества лекарственного растительного сырья- грыжника голого травы

(г г т ).

Результаты определения измельченности, влажности, золы общей, золы, нерастворимой в

хлористоводородной кислоте растворе 10%, экстрактивных веществ и примесей. представлены в

таблице!.

Значение

Цвет

Желтовато-зеленый

Запах

Кумариновый

Масса аналитической пробы сырья, г

200,00

Частицы, проходящие сквозь сито с отверстия диаметром

0,5 мм, %

Отдельных стеблей, %

Органические примеси. %

Минеральные примеси, %

2,3±0,3

1,10±0,05

1.43±0,42

1,90±0,17

8

Таблица 1 - Основные числовые показатели товароведческого анализа ГГТ

Показатель

Товароведческая влажность, %

6,86±0,23

Зола, %

Золы,нерастворимой в хлористоводородной кислоте растворе

10%

Экстрактивные вещества, %

Фракционный состав сырья,

8,76±0,51

1,88±0,15

22,62±2,51

8,3±0,8

25,3±2,3

20,7±2,1

27,4±2,9

14,0±1,8

4,3±0,3

Менее 1мм

1-2 мм

2-3 мм

3-5 мм

5-7 мм

Более 7 мм

Определена степень набухаемости и технологические

показатели сырья. На основании

анализа экспериментальных данных установлено, что сырье обладает

плохой сыпучестью и

низкой насыпной массой.

На основании изучения морфологических характеристик сырья составлено описание

внешних признаков сырья грыжника голого травы.

Был изучен элементный состав сырья, который является важной составляющей

при

определении

возможности

применения

его

в

медицинской

практике.

Аналитические

исследования выполнены в научно-исследовательской лаборатории элементного анализа ФГБУ

ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России. Анализ элементного состава ГГТ был проведен с

помощью метода атомно- эмиссионной спектроскопии с индуктивно - связанной плазмой (ИСП-

МС). В процессе исследований были определены следующие эссенциальные элементы -K, Ca, Cr,

Fe, Mg, Mn, Na, Se, Zn; и условно эссенциальные - Li, Ni, Se, V.

На основании анализа

полученных данных, установлено, что в грыжника голого траве

обнаружено 6 макро-, 14 микроэлементов. Состав минеральных компонентов ГГТ подчеркивают

его терапевтическую значимость и позволяют использовать данный вид в дальнейшем для

комплексного создания лекарственных средств.

Проведенные качественные реакции показали присутствие сапонинов, флавоноидов,

кумаринов, антраценпроизводных и дубильных веществ. Подтверждение наличия флавоноидов и

сапонинов, как основных групп БАВ в сырье, проводили методом ТСХ, с сравнении с СО

свидетелей идентифицированы рутин, кверцетин, апигенин, эсцин и медикагеновая кислота.

Количественное определение содержания БАВ проводили методом спектрофотометрии (таблицы

2,3, рисунки 1,2).

380

400

420

440

460

W a v e l e n g t h

Рисунок 1. дифференциальный спектр раствора

спиртоводной вытяжки ГГТ с раствором Alcl3:

1- раствор вытяжки из тгг; 2 - раствор рсо рутина

Рисунок 2. Спектр поглощения продуктов реакции

сапонинов с кислотой серной концентрированной

9

Таблица 2. Результаты количественного

определения суммы флавоноидов в ГГТ

Таким образом, содержание в ГГТ флавоноидов в пересчете на рутин составляет

2.19%±0,21%, суммы сапонинов в пересчете на эсцин составляет 16,52%±0,47.

Глава 4. Разработка технологии экстрактов из грыжника голого травы

4.1 Изучение влияния различных факторов на процесс экстрагирования флавоноидов из

грыжника голого травы

При разработке технологии было исследовано влияние различных технологических

факторов на выход флавоноидов (концентрация экстрагента, степень измельчения сырья, время

экстракции, температурный режим, соотношение сырья и экстрагента,). Результаты исследований

представлены на рисунках 3 и 4.

в пересчете на рутин

X(%)

X-Xi

(X-Xi )2

1,98

-0,21

0,0441

2,35

0,16

0,0256

2,25

0,06

0,0036

2,17

-0,02

0,0004

2,13

-0,06

0,0036

2,28

0,09

0,0081

X=2,19

X=0,0854

Метрологические

характеристики

X -2,19 %

X(X - X ) 2= 0,0854

1

Sx= -\jlE(X-X‘ } ~0,0533

Дх= Sx.tx=0,1237

e =5,64%

n (n—1)

Таблица З.Результаты количественного

определения суммы сапонинов в ГГТ в

пересчете на эсцин

X(%)

X-Xi

(X-Xi )2

16,05

0.47

0.2209

16,21

0.31

0.0961

16,45

0.07

0.0049

16,67

-0.15

0.0225

16,83

-0.31

0.0961

16,92

-0.40

0.16

X=16,52

X=0.6005

Метрологические

характеристики

X -16.52%

X(X —X)2=0.6005

Sx= lE(X X

0.141480

Дx= Sx.tx=0.363745

e = 2,20%

n(n—i)) =

1

10

Рисунок 3. Влияние различных условий экстрагирования на выход флавоноидов

Рисунок 4. Влияние времени экстрагирования на выход суммы флавоноидов из ГГТ

4.2. Изучение влияния различных факторов на процесс экстрагирования сапонинов из

грыжника голого травы

Для установления полноты извлечения сапонинов из грыжника голого травы изучали

влияние степени измельченности сырья, концентрации экстрагента, соотношения сырья и

экстрагента, температуры и времени экстракции (рисунки 5, 6).

Выход, %

60

Рисунок 5. Влияние различных условий экстрагирования на выход сапонинов

Таблица 4.Технологические свойства СЭГФ

Образец

Насыпная

Остаточное

масса, г/см3

влагосодержа-

ние, %

Угол

естественного

откоса,о

Сыпучесть,

Растворимость

г/с

в воде

очищенной

11

Рисунок 6. Влияние времени экстрагирования на выход суммы сапонинов из ТГГ.

Таким

образом,

результаты

наших

исследований

показывают,

что

наилучшими

параметрами экстрагирования флавоноидов и сапонинов из грыжника голого травы являются:

экстрагент -этиловый спирт раствор 70%, степень измельчения сырья -0,5 -1,0 мм, температура

экстракции

-

на кипящей водяной бане, соотношение сырье - экстрагент - 1:35, кратность

экстракции - 2, продолжительность I экстракции - 60 мин, II экстракции - 40 мин, при этом выход

флавоноидов составляет 76,8+2,1%., сапонинов - 67,7+ 1,7%.

4.3 Разработка технологии сухого экстракта грыжника голого травы с флавоноидами

Сухой экстракт грыжника голого травы содержащего флавоноиды (СЭГФ) получали по

следующей технологии. Сушку полученного извлечения проводили в вакуум-сушильном шкафу

при 60°C до остаточного влагосодержания в экстракте не более 5%. Сухой экстракт измельчали до

размера частиц 0,5-1,0 мм. В полученном

сухом экстракте методом ТСХ идентифицированы

рутин, кверцетин и апигенин. Содержание флавоноидов в СЭГФ в пересчете на рутин составило

10,15%±1.27. Основные технологические характеристики СЭГФ приведены в таблице 4.

Растворим

3,1 ± 0,1

На

основании

изучения

гигроскопичности

установлено,

что

СЭГФ

является

гигроскопичным. Рекомендуется хранить его при относительной влажности воздуха менее 40%.

Таким образом, СЭГФ

обладает неудовлетворительной сыпучестью, которая отражается в

высоких значениях угла естественного откоса. Плохая сыпучесть экстракта, вероятно, связана с

гигроскопичностью и тонкой дисперсностью.

На основании данных о качественном и количественном составе флавоноидов и свойствах

СЭГФ были определены основные показатели качества.

4.4 Разработка технологии получения сухого экстракта грыжника, обогащенного

сапонинами

Сухой экстракт грыжника, обогащенного сапонинами ( СЭГС) получали путем выделения,

очистки и осаждения сапонинов по схеме, представленной на рисунке 7.

СЭГФ

0,732 ± 0,045

4,15±0,12

54 ± 2

12

Рисунок 7. Процессуальная схема получения СЭГС

Серии

Насыпная

масса

в г/см3

Остаточное

влагосодержа-

ние, %

Сыпучесть

в г/с

Растворимость в

воде очищенной,

1

0,825 ± 0,032

4,32±0,12

58 ± 2

2,41 ± 0,1

Растворим

Качественный анализ индивидуальных сапонинов проводили методом ВЭЖХ. При анализе

раствора СЭГС после гидролиза, на хроматограмме зарегистрированы пики преимущественно в

области времен удерживания более 18 мин (рисунок 8). Можно выделить три наиболее значимых

пика - со временем удерживания около 18 мин, около 21,5 мин и около 32,5 мин. Первый

компонент по виду диодно-матричного спектра отнесен к сапонинам, второй и третий компоненты

по совпадению параметров удерживания и спектров идентифицированы как медикагеновая

кислота и олеаноловая кислота соответственно.

Оценка количественного содержания идентифицированных сапонинов выполнена методом

внешнего стандарта с использованием соответствующих СО. При этом содержание медикагеновой

кислоты, олеоноловой кислоты в СЭГС соответственно составило 7,9±0,2 %, 5,9± 0,2 %.

mAU

Рисунок 8. Хроматограмма раствора СЭГС после гидролиза

13

Основные технологические характеристики полученного СЭГС приведены в таблице 5.

Таблица 5. Технологические показатели СЭГС

Количественное содержание суммы сапонинов, в пересчете на эсцин составило

77.35% (таблица 6).

не менее

Угол

естественного

о

откоса,

78,74

1,9881

-1,41

82,42

2,27

5,0176

14

Таблица 6. Результаты количественного определения суммы сапонинов в СЭГС в пересчете на

£=25,6513

X =80,15

На основании анализа экспериментальных данных установлено, что СЭГС также является

гигроскопичным, обладает неудовлетворительной сыпучестью.

На основании данных о качественном и количественном составе СЭГС были определены

основные показатели качества СЭГС.

Глава 5. Разработка состава и технологии лекарственных форм на основе сухих экстрактов

из грыжника голого травы

На основании предварительных исследований, а также с целью повышения удобства

дозирования и применения, увеличения биодоступности действующих веществ и устойчивости

экстрактов к воздействию внешних факторов, в качестве лекарственных форм нами были выбраны

сироп и таблетки, покрытые оболочкой.

5.1 Разработка состава и технологии сиропа на основе СЭГФ

В результате комплекса исследований были разработаны состав и технология сиропа на

основе сухого экстракта из грыжника голого травы содержащего флавоноиды.

Для приготовления сиропа на основе СЭГФ готовили сахарный сироп по стандартной

методике, растворяли в сиропе сухие компоненты:

СЭГФ, калия сорбат, сорбит и ксилит в

горячей воде. Отдельно растворяли камедь ксантана в воде, смешивали

и тщательно

перемешивали при слабом нагревании, фильтровали в горячем виде. Сухой экстракт вводили в

сироп в количестве 5,0 г на 100 мл сиропа, что обеспечивало необходимый терапевтический

эффект, рассчитанный исходя из антиоксидантного действия СЭГФ. Полученный сироп помещали

в стеклянные флаконы, этикетировали, хранили при температуре не выше 25°C. Состав сиропа

СЭГФ приведен в таблице 7.

Таблица 7. Состав сиропа на основе сухого экстракта грыжника голого травы

Наименования компонентов

Содержание компонента, % масс.

СЭГФ

5,0

Камедь ксантана (Е415)

0,2

Сахар-рафинад

64,0

Ксилит

5,0

Сорбит

5,0

Калия сорбат E202

0,2

Вода очищенная

до 100

Разработана технологическая схема производства сиропа (Приложение!).

Разработан проект ФС на сироп на основе сухого экстракта из грыжника голого травы.

Показатели качества сиропа приведены в таблице 8.

эсцин

Метрологические

характеристики

X =80,15%

X(%)

X-Xi

(X-Xi )2

77,35

-2,80

7,8400

82,81

2,66

7,0756

78,73

3,24

£(X —

X)2=25,6513

-1,8

Sx= aJ1ЖХ —1) =0,924685

Ax= Sx.tx=2,219244

8 =2,76

X l)

80,85

0,70

0,4900

n (n

Показатели

Методы

Нормы

Суспензия темно-коричного цвета, со

специфическим приятным сладким

запахом и нейтральным сладким

вкусом

Не менее трех пятен с Rf 0,6-0,9,

соответствующие флавоноидам

От 5,6 до 5,9

От 1,285 до 1,301 г/см3

Содержание суммы флавоноидов в

пересчете на рутин в 10 мл сиропа

должно быть не менее 45,0 мг

От 102,6 до 106,6мПахс

Категория 3Б

От 95мл до 105мл

Органолептический

Хроматографический

(ГФ XII)

Потенциометрический

(ГФ XII)

ГФ XII

Спектрофотометрический

(г ф XII)

ГФ XII

ГФ XII

Гравиметрический

Описание

Подлинность

флавоноидов

pH

Плотность

Количественное

определение

Динамическая

вязкость

Микробиологическая

чистота

Объём содержимого

упаковки

Упаковка

Маркировка

Транспортирование

Хранение

15

Таблица 8. Спецификация сиропа на основе сухого экстракта из грыжника голого травы

По 100 мл в наполненных доверху стеклянных флаконах

оранжевого стекла, укупоренных пробками полиэтиленовыми и

крышками пластмассовыми навинчиваемыми. Каждый флакон

вместе с инструкцией по применению помещают в пачку

картонную

В соответствии с разделом «Маркировка» настоящей ФСП

В соответствии с разделом «Транспортирование» настоящей ФСП

В защищенном от света месте при температуре до 25град.°С

Срок годности

ГФ XII

2 года

Таким образом, была проведена

стандартизация сиропа на основе СЭГФ с учетом

требований общей статьи ГФ XI «Сиропы» и ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества

лекарственных средств. Основные положения».

5.2 Разработка технологии таблеток на основе сухого экстракта грыжника голого

обогащенного сапонинами

Фитопрепараты часто комбинируют с другими лекарственными средствами с целью

усиления лечебных эффектов, а так же для уменьшения побочного действия последних.

В связи с этим, была разработана технология таблеток на основе очищенного сухого

экстракта сапонинов из грыжника голого травы (СЭГС) в комбинации с синтетическими

лекарственными средствами «калия цитрат и натрия цитрат» с целью создания лечебно­

профилактических средств для лечения и профилактики МКБ.

Предварительно, на основании фармакологических исследований была рассчитана суточная

доза, обеспечивающая терапевтический эффект: 2,15 мг СЭГС, 4,3 мг калия цитрата и 4,3 мг

натрия цитрата на кг массы тела человека. На основе рассчитанной суточной дозы для СЭГС,

нами были использованы следующие субстанции (в количестве на одну таблетку): 50 мг СЭГС,

100 мг цитрата калия и 100 мг цитрата натрия.

Полученный сухой экстракт грыжника обогащенный сапонинами

представляет собой

аморфный порошок желтовато-белого цвета со специфическим запахом и горьковато-сладким

вкусом. Изучение технологических

свойств экстракта послужило основанием для выбора

Состав гранул в

пересчете на 1

таблетку, г

СЭГС

0,05

калия цитрат

0,10

натрия цитрат

0,10

Лактоза

0,245

кальция стеарат 0,005

Сыпуч­

есть, %

9,1±0,3

Содержание

фракции

гранул (0,25­

2,00) мм, %

95,46±0,7

Насыпная

плотность,

г/см3

0,556±0,02

Остаточ­

ная

влажн­

ость, %

Распад-

аемость,

мин

16

вспомогательных веществ. Были составлены смеси экстракта со следующими веществами, широко

используемыми в технологии таблетирования: 1 ) лактозой, 2) микрокристаллической целлюлозой

(МКЦ), 3) крахмалом, 4) комбинации лактозы и крахмала, 5) комбинации лактозы и МКЦ. На

основании анализа полученных результатов установлено, что таблеточные смеси всех вариантов

имели неудовлетворительную сыпучесть и прочность на сжатие, что делает нецелесообразным

использовать метод прямого прессования для получения таблеток с СЭГС.

Поэтому было проведено влажное гранулирование и исследованы технологические свойства

полученных гранул. В процессе влажной грануляции в качестве наполнителей использовали:

лактозу, МКЦ и крахмал картофельный, в качестве увлажняющего раствора -водные растворы

поливинилпирролидона в концентрациях 20%,10%,2,5% и воду очищенную.

Установлено, что СЭГС

со смесью цитратов обладает связывающими свойствами в

присутствии воды. В связи с этим, в процессе влажной грануляции использовали воду очищенную

в качестве связывающего и увлажняющего агента. Были

изучены технологические свойства

полученных гранул (таблица 9).

На основании анализа экспериментальных данных установлено, что гранулы варианта «А»,

содержащие в составе лактозу, обладают лучшими значениями сыпучести. Наблюдалось также

значительное

низкое

влагопоглощение

полученных

гранул

варианта

«А»

благодаря

влагорегулирующему свойству лактозы. Полученные таблетки обладали удовлетворительными

значениями прочности на сжатие и распадаемостью.

Таблица 9. Технологические показатели гранул, полученных методом влажного гранулирования

3,03±0,18

3,0±0,5

Поэтому, дальнейшая работа проводилась с таблетками, полученными из гранул варианта

«А» содержащих СЭГС, калия цитрат, натрия цитрат, лактозу и воду в качестве увлажняющего

раствора. На прочность таблеток оказывает влияние остаточная влажность, поэтому было изучена

зависимость прочности на истирание таблеток от потери в массе при высушивании.

В результате исследований установлено, что максимальная прочность

таблеток достигается при остаточной влажности 3,0± 0,3 % (рисунок 9).

на истирание

Прочн­

ость,

кг/см2

12±0,6

17

Рисунок 9. Зависимость прочности на истирание таблеток от потери в массе при

высушивании

Прочность и распадаемость полученных таблеток с диаметром 11 мм и массой 0,5 г

определяли при разных значениях давления прессования.

Результаты измерений представлены в таблице 10.

Таблица 10. Зависимость прочности и распадаемости таблеток от давления прессования

Давление прессования, МПа

Прочность, кг

Распадаемость, мин

1

50

9,2±0,3

3±1

2

100

12,1±0,4

4±1

3

200

15

6±1

При анализе экпериментальных данных было отмечено, что при увеличении давления

прессования увеличивается прочность таблеток, а также время распадаемости.

Результаты влияния потери в массе при высушивании на прочность таблеток, полученных

при давлении прессования 100 МПа, приведены на рисунке 10.

Рисунок 10. Зависимость прочности таблеток СЭГС от потери в массе при высушивании

На основании анализа данных, представленных на рисунке

10, установлено, что

оптимальное давление прессования составляет около 100 МПа при остаточном влагосодержании

3,0 ±0,3%.

Таблица 11. Состав на одну таблетку

№ п/п

Состав

Содержание на одну таблетку

мг

%

Ядро:

СЭГС

калия цитрат

натрия цитрат

лактоза

кальция стеарат

1

2

3

4

5

50,0

100,0

100,0

245,0

5,0

500,0

6,6

8,1

7,5

2,7

1,8

3,3

9,44

18,87

18,87

46,22

0,94

94,34

1,245

1,528

1,415

0,510

0,340

0,622

18

Полученные таблетки-ядра СЭГС были гигроскопичными и имели неоднородную окраску,

что

служит

обоснованием

нанесения

оболочки

для

защиты

от

влаги

и

придания

удовлетворительного внешнего вида. Использовали ряд полимеров, применяемых

в качестве

пленкообразователей. Были изучены шеллак, образующий качественное влагостойкое покрытие,

гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), которая образует пленку, обладающую быстрой

растворимостью в водных средах, добавки ПЭГ 4000 и ПЭГ 1500 в качестве пластификаторов,

придающие покрытию удовлетворительные технологические и потребительские свойства, а также

пленкообразователь OPADRY фирмы «COLORCON». В результате проведения комплекса

исследований было установлено, что при использовании состава пленочного покрытия: 20,0 г

шеллака, 25,0 г ГПМЦ, 30,0 г ПЭГ4000, 10,0 г ПЭГ1500, 5,0 г Твин 80 и 10,0 г титана двуокиси,

была получена оболочка удовлетворительного качества. Покрытие таблеток-ядер

пленкой

осуществляли в установке псевдоожиженного слоя тип Strea-1 фирмы "Aeromatic" при следующем

режиме нанесения покрытия (загрузка 200 г): температура входящего воздуха - 60 0С, объёмный

расход пленкообразующего раствора - 2 мл/мин, давление сжатого воздуха в пневматической

форсунке - 0,02 МПа. В таблице 11 представлен состав веществ на одну таблетку.

Итого масса ядра

Оболочка:

6

шеллак

7

ГПМЦ 6 FC

8

ПЭГ 4000

9

ПЭГ 1500

10

твин 80

11

TiO2

Итого масса оболочки

Средняя масса одной таблетки

30,00

5,66

530.0

100

Технологическая схема получения таблеток на основе СЭГС представлена в Приложении 2.

При изучения биодоступности таблеток «in vitro» был использован тест «растворение»,

проведенный согласно требованиям ГФ XI в приборе типа «вращающаяся корзинка», среда

растворения - вода очищенная, скорость вращения корзинки - 100 об/мин. Для определения

распадаемости таблеток СЭГС покрытых оболочкой использовали прибор «качающаяся корзинка»

согласно требованиям ГФ XI. На основании анализа установлено, что вспомогательные вещества,

входящие в состав таблеток СЭГС с цитратами, покрытых оболочкой, не снижают показателей

высвобождения действующих веществ из таблетки, которое составляет более 75 % за 45 мин.

Распадаемость таблеток составляет менее 30 минут, что удовлетворяет требованиям ГФХ1. В

результате

изучения

влагопоглощающей

способности

таблеток,

покрытых

оболочкой,

установлено, что они практически не поглощают влаги.

Разработан проект ФС на комбинированные таблетки с СЭГС и «калия цитрат и натрия

цитрат», покрытые оболочкой. Показатели качества таблеток с СЭГС и цитратами представлены в

таблице 12.

Описание

Визуально

Таблетки круглой формы, покрытые

оболочкой, двояковыпуклые, розового

цвета

Не менее двух пятен с Rf 0,4-0,6,

соответствующие сапонинам

Белый осадок (цитрат).

Белый осадок (калий).

Зеленовато-желтый осадок (натрий).

от 503,5 до 556,5мг

Не более 5,0%

Не более 30 минут

Подлинность

сапонинов

Подлинность калия

цитрата, натрия

цитрата

Средняя масса

Отклонение от

средней массы

Распадаемость

Микробиологическая

чистота

Количественное

определение

ТСХ

Качественные реакции

с кальция хлоридом.

с винной кислотой.

с цинк-уранил ацетатом.

ГФ XI

ГФ XI

ГФ XI

19

Таблица 12. Спецификация таблеток с СЭГС и «калия цитрат и натрия цитрат», покрытых

оболочкой.

Тесты

Методы

Нормы

ГФ XII

Категория 3 Б

Спектрофотометрический

Титрометрический

В одной таблетке содержание суммы

сапонинов в пересчете на эсцин не

менее 37 мг.

Содержание смеси цитратов 190 мг-

210мг.

В соответствии с ФСП

В соответствии с ФСП

Упаковка

-

Маркировка

-

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте,

при температуре не выше 25оС

Срок годности

ГФ XII

2 года

6.Фармакологическое изучение экстрактов ГГТ и лекарственных форм на их основе

Для определения антиоксидантной активности (ОАО) экстрактов грыжника голого

использовали метод активированной хемилюминесценции с использованием системы 2,2’-азо-бис

(2-амидинопропана) (АБАП)/люминол.

При исследовании кинетики свечения системы АБАП/люминол в присутствии СЭГФ, было

установлено наличие латентного периода и уменьшение светосуммы. Качественно график

совпадает с таковым для кверцетина, при этом можно относить СЭГФ к группе средних

антиоксидантов (рисунки11 и 12). Значение ОАО для СЭГФ составило 73,35±4,25 ЕД.

20

В р е м я, м и н

Рисунок 11. Кинетика процесса хемилюминесценции в системе АБАП/люминол/кверцетин

Рисунок 12. Кинетика процесса хемилюминесценции в системе АБАП/люминол в присутствии

СЭГФ

При исследовании хемилюминесценции в присутствии СЭГС, было выявлено отсутствие

латентного периода и, таким образом, установлено, что очищенный экстракт сапонинов грыжника

голого не обладает антиоксидантной активностью. Для определения антиоксидантной активности

сиропа с СЭГФ на мышах проводили моделирование жирового гепатоза. Установлена дозовая

зависимость антиоксидантного действия сиропа с СЭГФ. В условиях эксперимента сироп в дозе

10 мл/кг был сопоставим по антиоксидантным свойствам с липоевой кислотой в дозе 30 мг/кг.

Установлено, что сироп с СЭГФ не вызывает летального действия при введении в желудок в

максимально возможном для введения объеме и дозах. Расчет токсикометрических параметров в

связи с этим невозможен, полулетальные дозы находятся за пределами 5 г/кг.

Была изучена диуретическая активность СЭФГ и СЭГС, при этом установлено, что СЭГФ

в дозе 200 мг/кг увеличивает объем мочи на 81%, а СЭГС в дозе 200 мг/кг увеличивает объем

мочи на 114%. Таким образом, наибольшими диуретическими свойствами обладает СЭГС. Для

СЭГС установлена ЛД50, равная 1543 мг/кг. Были изучены нефролитолитические свойства

таблеток с СЭГС и смесью цитратов и таблеток с СЭГФ и смесью цитратов. На основании анализа

экспериментальных данных установлено, что препарат Цистон и таблетки с СЭГС и смесью

цитратов достоверно по сравнению с плацебо увеличивали диурез. Таблетки с СЭГС достоверно

повышали диурез по сравнению с таблетками с СЭГФ. Таблетки с СЭГС были сопоставимы с

действием препарата Цистон на диурез. При этом модель МКБ сопровождалась уменьшением рН

мочи из-за прямого ацидогенного действия метаболитов этиленгликоля. Цитрат в плацебо

обеспечивал достоверное повышение рН мочи из-за трансформации в гидрокарбонат. Все

препараты восстанавливали рН мочи до нормальных значений. При приеме таблеток с СЭГС

достоверно уменьшалась лейкоцитурия, наблюдалось снижение содержания кальция в моче,

происходило эффективное выведение кальциевых конкрементов и растворение кристаллов

оксалата кальция.

21

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итоги диссертационной работы сводятся к следующим основным положениям:

1. Впервые проведено фитохимическое изучение грыжника голого травы, собранного в

Королевстве

Марокко.

Выявлены

макро-

и

микроскопические

признаки,

позволяющие

идентифицировать сырьё, установлены нормы качества лекарственного растительного сырья.

Проведена оценка качественного и количественного состава макро- и микроэлементов в грыжника

голого траве методом ИСП-МС. В образцах грыжника голого травы обнаружено 6 макро и 14

микроэлементов, являющихся жизненно важными элементами. Проведено количественное

определение основных групп БАВ в сырье грыжника голого Установлено, что содержание в ГГТ

флавоноидовв пересчете на рутин составляет 2.19%±0,21%, суммы сапонинов в пересчете на

эсцин составляет 16,52%±0,47%. В ГГТ идентифицированы рутин, кверцетин, апигенин, эсцин и

медикагеновая кмслота.

2. Изучено влияние факторов на процесс экстрагирования суммы флавоноидов и суммы

сапонинов из ГГТ с применением мацерации

при температуре кипения на водяной бане.

Разработаны режимы экстрагирования из ГГТ суммы флавоноидов и суммы сапонинов с выходом

флавоноидов 76,8+2,1% и сапонинов 67,7+1,7%.

3. Разработаны технологии сухих экстрактов из грыжника голого травы. Установлено, что

содержание суммы флавоноидов в экстракте не менее 9,00 %. Разработана технология получения

СЭГС. Установлено, что содержание суммы сапонинов в СЭГС в пересчете на эсцин не менее

77,35%. В СЭГС методом ВЭЖХ идентифицированы индивидуальные сапонины - медикагеновая

кислота и олеаноловая кислота и определено их содержание-7,9±0,2 % и

5,9± 0,2 %

соответственно. Предложены показатели качества СЭГФ и СЭГС. Установлен срок годности

СЭГФ

и

СЭГС

при хранении в

естественных условиях,

не

менее

2

лет.

Методом

хемилюминесценции

установлено

антиоксидантное

действие

СЭГФ,

СЭГС

не

обладал

антиоксидантной активностью.

4. Разработаны состав и технология сиропа на основе СЭГФ. Предложены его основные

показатели качества. Установлено, что сироп СЭГФ обладает антиоксидантным действием.

В

экспериментах на мышах установлено, что сироп в дозе 10 мл/кг сопоставим по антиоксидантным

свойствам с липоевой кислотой в дозе 30 мг/кг. Установлено, что СЭГФ и сироп с СЭГФ не

вызывают летального действия при введении в желудок в максимально возможном для введения

объеме и дозах.

5. Разработана технология комбинированных таблеток с сухим экстрактом, содержащим

сапонины, и цитратами калия и натрия, покрытых пленочной оболочкой. Предложены основные

показатели качества. Теоретически и экспериментально обоснован состав

и разработана

технология пленочной оболочки образующей качественное влагостойкое покрытие. Установлено,

что вспомогательные вещества, входящие в состав таблеток СЭГС покрытых оболочкой,

включающей шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, ПЭГ, двуокись титана,

твин-80 в

оптимально подобранном соотношении

не снижают показатели высвобождения действующих

веществ из таблетки. Высвобождение составляет более 75 % за 45 мин.

6. Установлено, что наибольшими диуретическими свойствами обладает СЭГС. СЭГФ в

дозе 200 мг/кг увеличивает объем мочи на 81%, а СЭГС в дозе 200 мг/кг увеличивает объем мочи

на 114%. Для СЭГС установлена ЛД50, равная 1543 мг/кг. Установлено, что по влиянию на диурез

таблетки с СЭГС и цитратами сопоставимы с действием препарата Цистон. При приеме таблеток

достоверно уменьшалась лейкоцитурия, наблюдалось снижение содержания кальция в моче,

происходило эффективное выведение кальциевых конкрементов и растворение кристаллов

оксалата кальция.

7. Разработаны технологические схемы производства предлагаемых лекарственных средств

с сухими экстрактами грыжника голого травы. Составлены проекты ФСП на сироп и таблетки,

покрытые оболочкой. Установлены сроки годности сиропа на основе СЭГФ и таблеток с СЭГС и

цитратами калия и натрия, покрытых пленочной оболочкой - 2 года.

22

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эль Мабруки Х., Изучение антиоксидантной активности сухого экстракта грыжника

голого травы/ Х. Эль Мабруки, Баранова Н.И. // Сб. науч. тр. Военно-медицинской академии

имени С. М. Кирова. - СПб. - 2014. - прил. 2 (46)..- 191 с.

2. Эль Мабруки Х. Установление характеристик подлинности и показателей качества

травы грыжника голого / Х. Эль Мабруки, А.В. Клемпер, И.Е. Каухова, В.В. Сорокин //

«Фармация». - 2014 г. - №6. - С. 21-24.

3. Эль мабруки Х. Разработка методики количественного определения сапонинов в траве

грыжника голого Herniaria glabra./Х. Эль Мабруки, И.Е. Каухова, В.В. Сорокин, С.А. Минина//

Научные ведомости Белгородского государственного университета. 2014. -№24(195). - Выпуск 28.

- С.235-238.

4. Эль Мабруки Х . Изучение элементного состава травы грыжника голого. / Х. Эль

Мабруки, И.Е. Каухова, Л.И. Слепян // Сборник материалов II всероссийской научно­

практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт -

Петербург, 17 ноября 2014 г. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2014. -С. 671-674.

5. Эль Мабруки Х. The development of

a dry extract of Herniaria glabra l. Herb and

determination of it is biologically active substances. / Х. Эль Мабруки // «Обзоры по клинической

фармакологии и лекарственной терапии». -2014 г. - Т. 12. -

С. 17.

6. Каухова И.Е.,. Developing Technology and Standardizing polycomponent phytoextract with

actoprotective properties. И.Е. Каухова, В.В. Сорокин, И.А. Астафьева, Х. Эль Мабруки «Обзоры

по клинической фармакологии и лекарственной терапии». - 2013 г. - Т. 11. С. 47-48.

7. Эль Мабруки Х. Товароведческий анализ грыжника голого травы// Сб.материалов III-

Всероссийской

научной

конференции студентов

и

аспирантов

с

международным

участием«Молодая фармация -потенциал будущего». Санкт-Петербург, 25-26 апреля 2013 г. -

СПб. : Изд-во СПХФА, 2013. - С.217-218.

8. Эль Мабруки Х. Получение гранул на основе очищенного экстракта сапонинов из травы

грыжника голого/ Х. Эль Мабруки.// Сб. материалов V Всероссийской научной конференции

студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация -потенциал будущего»,

Санкт-Петербург, 20-21 апреля 2015 г. Изд-во СПХФА, 2015. - С.358-360.

23

Приложение1

Технологическая схема получения сиропа на основе СЭГФ

24

Приложение 2

Технологическая схема получения таблеток на основе СЭГС



Похожие работы:

«СНЕЖКО Татьяна Александровна ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ И РЕФРАКТЕРНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА 14.01.12 – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ростов-на-Дону – 2015 доктор медицинских наук, профессор Лысенко Ирина Борисовна доктор медицинских наук, профессор Ушакова Наталья Дмитриевна Шатохин Юрий Васильевич доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное...»

«ВИРАБОВ КАРЭН САМСОНОВИЧ ОРГАНИЗАЦИОННО-ПРАВОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕСУРСОЕМКОСТИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ ПРИ КАРИЕСЕ В СИСТЕМЕ ОБЯЗАТЕЛЬНОГО МЕДИЦИНСКОГО СТРАХОВАНИЯ 14.02.03 Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первом Московском государственном медицинском...»

«Сарап Лариса Рудольфовна КЛИНИКО-ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С УЧЕТОМ ЭКОЛОГОГЕОГРАФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ (14.01.14) – стоматология (мед. науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва, 2015 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.