авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

КОЛХИР ПАВЕЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

Разработка эндотипической классификации хронической

спонтанной крапивницы на основании изучения комплекса

биомаркеров с персонифицированным подходом к терапии

14.01.10 – кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2016

косметологии

Корсунская

Ирина

Марковна

доктор

медицинских

наук,

профессор,

Центр

теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, заведующая лабораторией

физико-химических и генетических проблем дерматологии

Круглова Лариса Сергеевна – доктор медицинских наук, Государственное бюджетное

учреждение здравоохранения города Москвы «Московский научно-практический Центр

дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы»,

главный научный сотрудник отдела дерматовенерологии и косметологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-

стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_____» __________ 2016 г. в ____ часов на заседании

диссертационного

совета

Д.

208.040.10

при

ГБОУ

ВПО

Первый

Московский

государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г.

Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке

(ЦНМБ) ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119034, г. Москва,

Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте организации (www.mma.ru).

Автореферат разослан «_____»______________ 2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

Чебышева Светлана Николаевна

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего

профессионального образования Первый Московский государственный медицинский

университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Олисова Ольга Юрьевна

Официальные оппоненты:

Масюкова Светлана Андреевна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО

Московский Государственный Университет Пищевых Производств, Медицинский институт

усовершенствования врачей, профессор кафедры кожных и венерических болезней с курсом

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) – заболевание кожи, которое связано с

дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и/или ангиоотеков (АО) в

течение 6 недель при отсутствии специфических триггеров (Zuberbier T. et al., 2014).

ХСК наблюдается у 0,5-1% людей в общей популяции, чаще у взрослых 20-40 лет (Gaig

P. et al., 2004; Maurer M. et al., 2011) и у женщин (Zuberbier T. et al., 2010). Средняя

продолжительность заболевания составляет 3–5 лет (Ifflander J., 1999), но у 20% больных

симптомы сохраняются на протяжении последующих 10 лет и более (O'Donnell B.F. et al.,

1997). У пациентов с ХСК значительно снижается качество жизни, что сравнимо с

качеством жизни больных ишемической болезнью сердца (O'Donnell B.F. et al., 1997).

Отсутствие единой классификации болезни, малоизученность этиологии (первичная

причина заболевания выявляется у менее 10% пациентов) и патогенеза ХСК и ее

склонность к волнообразному и тяжелому течению обуславливают, с одной стороны,

значительные расходы на диагностику и лечение (Горячкина Л.А., Борзова Е.Ю., 2003;

Delong L.K. et al., 2008), а с другой – недостаточную эффективность и безопасность

существующих методов терапии (Bernstein J.A. et al., 2014; Zuberbier T. et al., 2014).

Согласно

современным

национальным

и

международным

согласительным

документам антигистаминные препараты (АГП) 2 поколения в стандартных суточных

дозах являются средствами первого выбора для лечения ХСК (Корсунская И.М.,

Шашкова Т.В., 2003; Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2008; Астафьева Н.Г. и соавт.,

2009; Ильина Н.И. и соавт., 2014; Bernstein J.A. et al., 2014; Zuberbier T. et al., 2014). Тем

не менее, они эффективны лишь у 50% больных (Humphreys F., Hunter J.A., 1998;

Данилычева И.В., 2014; Кубанов А.А., Чикин В.В., 2014; Ненашева Н.М., 2014), что

может объясняться как недостаточным назначением этих лекарств врачами (Разваляева

А.В., 2010), особенно первичного звена (терапевты, педиатры), так и различными

патофизиологическими механизмами, лежащими в основе заболевания в подгруппах

пациентов (Napoli D.C., Freeman T.M., 2001; Bagnasco M. et al., 2011; Stitt J.M., Dreskin

S.C., 2013). В первом случае эффективность лечения ХСК может зависеть, с одной

стороны, от следования врачами национальным и международным клиническим

рекомендациям, а, с другой, – от наличия четких критериев для персонифицированного

прогнозирования

эффективности

терапии,

облегчающих

принятие

решений

в

повседневной клинической практике. При этом анализы для оценки соответствия этим

3

критериям должны быть доступны врачам в большинстве лечебных учреждений и

экономичны по финансовым и временным затратам.

Ограниченность знаний о клеточных и молекулярных механизмах при разных

вариантах болезни является еще одним препятствием для оптимизации терапии ХСК. В

соответствии

с

современными

представлениями

ХСК

рассматривается

как

аутоиммунное/аутореактивное заболевание (Stitt J.M., Dreskin S.C., 2013). Считается, что

у 25-60% больных ХСК патогенез опосредован присутствием функциональных IgG

аутоантител к молекулам IgE (Gruber B.L. et al., 1988) или к α-субъединицам рецепторов

FcεRI (Hide M. et al., 1993) на тучных клетках и базофилах, что выявляется в виде

положительной реакции при проведении внутрикожного теста с аутологичной

сывороткой крови

(ТАС, Kaplan A., 2004; Kocaturk E. et al., 2011). За последнее

пятилетие была описана IgE аутореактивность, возникающая из-за синтеза аутоантител

класса IgE, направленных против 2-хспиральной ДНК (Chang T.W. et al., 2014),

тиреопероксидазы (Kashiwakura J. et al., 2012) и других аутоантигенов (Atta A.M. et al.,

2010). Кроме того, изучается роль активации коагуляционного каскада (Tedeschi A. et al.,

2014), системного воспаления (Борзова Е.Ю., 2012) и анемии (Guarneri F. et al., 2014) в

патогенезе ХСК.

Доминирующие звенья патогенеза, включая разные формы аутореактивности, могут

характеризоваться различным ответом на терапию и набором биомаркеров, определение

уровня которых позволило бы прогнозировать тяжесть заболевания и эффективность

проводимого лечения. Понятие «биомаркер» или «биологический маркер» относится к

измеряемой характеристике, которая может быть использована в качестве индикатора

как нормальных биологических состояний, так и патогенетических процессов

(Biomarkers Definitions Working Group, 2001). Согласно рекомендациям ведущих

дерматологов (Maurer M., 2011; Metz M., 2013), Европейского Дерматологического

Форума (EDF, Zuberbier T., 2014) и Европейской Академии Аллергологии и Клинической

Иммунологии (EAACI, Papadopoulos N. et al., 2012) изучение и характеристика таких

диагностических биомаркеров ХСК, определяющих ее индивидуальные специфические

функциональные и патофизиологические различия (эндотипы), является актуальным и

перспективным направлением научных исследований в области кожных болезней и

приведет к оптимизации терапии ХСК. Предполагается, что эндотипы могут относиться

к различным фенотипам заболевания (Lotvall J. et al., 2011; Akdis C.A., 2012), которые

включают клинически значимые особенности, но, в отличие от эндотипов, не

характеризуют лежащие в основе заболевания патологические механизмы. В отличие от

4

уже

существующих

классификаций

разработка

классификации,

основанной

на

эндотипах,

позволит

подбирать

лечение

ХСК

в

зависимости

от

значений

прогностических биомаркеров, изучаемых в составе основных теорий патогенеза ХСК и

указывающих на ведущий патофизиологический механизм.

Таким

образом,

создание

эндотипической

классификации

ХСК

является

актуальным направлением в дерматологии и приведет к повышению качества

диагностики

и

эффективности

терапии

больных

ХСК

с

использованием

персонифицированного подхода, включащего прогнозирование ответа на лечение в

зависимости от эндотипа заболевания.

Цель исследования:

Разработка эндотипической классификации хронической спонтанной крапивницы

на основании изучения комплекса биомаркеров аллергии, аутоиммунитета, системного

воспаления и коагуляции для персонифицированного подхода к диагностике и терапии

заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-этиологические особенности заболевания и распространенность

сопутствующей патологии у больных хронической спонтанной крапивницей.

2. Изучить связь анемии и психических расстройств (тревожность, депрессия,

панические атаки) у больных хронической спонтанной крапивницей с тяжестью

течения и длительностью крапивницы, уровнем биомаркеров аллергии, системного

воспаления, коагуляции и компонентов системы комплемента в сыворотке крови.

3. Изучить кожную реактивность на аутологичную сыворотку у больных хронической

спонтанной крапивницей и ее ассоциацию с тяжестью болезни и активацией каскада

коагуляции.

4. Изучить связь биомаркеров аллергии в сыворотке крови с тяжестью хронической

спонтанной крапивницы, качеством жизни и сопутствующими атопическими

заболеваниями.

5. Изучить связь биомаркеров системного воспаления с биомаркерами активации

коагуляции и цитокинами в сыворотке крови у больных хронической спонтанной

крапивницей, а также с качеством жизни, длительностью и активностью болезни.

6. Оценить эффективность монотерапии антигистаминными препаратами 2 поколения в

стандартных суточных дозах у больных хронической спонтанной крапивницей и

выявить показания для персонифицированной терапии с применением высоких доз

антигистаминных препаратов и других методов лечения (циклоспорин, омализумаб,

5

монтелукаст, дапсон, плазмаферез) на основании изучения уровня биомаркеров

аллергии, системного воспаления, коагуляции и цитокинов в сыворотке крови.

7. Изучить принципы диагностики и терапии хронической спонтанной крапивницы,

применяемые специалистами (аллергологи, дерматологи) и врачами общей практики

(педиатры, терапевты) в России, и их соответствие международным и национальным

клиническим рекомендациям.

8. Провести дискриминантный анализ для разработки эндотипической классификации

хронической спонтанной крапивницы, включающей алгоритм диагностики и

прогнозирование

эффективности

терапии

стандартными

суточными

дозами

антигистаминных препаратов 2 поколения, на основании измерения уровня

биомаркеров аллергии, коагуляции и системного воспаления в сыворотке крови и

оценки значений тяжести течения и качества жизни.

Научная новизна

Впервые у больных в России описано сочетание ХСК с редкими аутоиммунными

(первичный

билиарный

цирроз)

и

аутовоспалительными

(синдром

Шницлер)

заболеваниями.

Впервые оценена частота развития анемии у больных ХСК и выявлены

положительная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и значениями

качества жизни и уровнем общего IgE в сыворотке крови и отрицательная – между

уровнем гемоглобина и значениями тяжести течения крапивницы, психических

расстройств (депрессия, тревога), уровнем биомаркеров системного воспаления,

коагуляции и аутоиммунитета в сыворотке крови.

Впервые оценена частота развития тревоги, депрессии, панических атак у больных

ХСК и выявлены положительная корреляционная связь между значениями депрессии и

длительностью болезни, уровнем биомаркеров системного воспаления и коагуляции и

отрицательная – между значениями депрессии и уровнем С3 компонента системы

комплемента в сыворотке крови.

Впервые установлено, что повышение уровня Д-димера в сыворотке крови чаще

отмечается у больных с положительным внутрикожным тестом с аутологичной

сывороткой, что указывает на активацию и участие коагуляционного каскада в

патогенезе больных аутореактивной ХСК и обосновывает исследование эффективности

антикоагулянтной терапии в этой группе пациентов.

Впервые выявлены положительная корреляционная связь уровня общего IgE в

сыворотке крови со значениями качества жизни, процентным содержанием эозинофилов

6

периферической крови, уровнем гемоглобина и ферритина в сыворотке крови и

отрицательная – со значениями тяжести течения ХСК, уровнем биомаркеров системного

воспаления, аутоиммунитета и коагуляции в сыворотке крови.

Впервые изучены корреляционные связи между биомаркерами системного

воспаления и биомаркерами коагуляции у больных ХСК, значениями длительности и

активности болезни, качества жизни, психических расстройств, уровнем гемоглобина и

ферритина в сыворотке крови и аутореактивностью кожи.

Впервые установлено, что эффективность АГП 2 поколения в стандартных

суточных дозах достоверно чаще наблюдается у больных ХСК легкой или средней

тяжести с незначительно сниженным качеством жизни и высоким уровнем общего IgE в

сыворотке крови, а неэффективность – у больных тяжелой крапивницей, c низким

качеством жизни, низким уровнем гемоглобина крови, повышением СОЭ, уровней С-

реактивного белка, Д-димера, ФНОα и ИЛ-6 в сыворотке крови.

Впервые на основании результатов кросс-секционного исследования среди врачей

аллергологов, дерматологов, педиатров

и терапевтов на национальном уровне

исследован подход к диагностике и терапии ХСК и его соответствие российским и

международным клиническим рекомендациям.

Впервые разработана эндотипическая классификация, позволяющая прогнозировать

эффективность лечения АГП 2 поколения у больных ХСК на основании оценки значений

тяжести заболевания, качества жизни больного, уровня биомаркеров аллергии (общий

IgE), аутоиммунитета (тест с аутологичной сывороткой), воспаления (СОЭ, С-

реактивный белок) и коагуляции (Д-димер, фибриноген) в сыворотке крови. Выделено 2

эндотипа: 1 (IgE-ассоциированный), связанный с эффективностью АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах, крапивницей легкой или средней степени тяжести,

незначительным снижением качества жизни и высоким уровнем общего IgE в сыворотке

крови; 2 (ассоциированный с системным воспалением, активацией каскада коагуляции и

IgG аутореактивностью), связанный с неэффективностью АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах, тяжелой крапивницей, выраженным снижением качества

жизни и высокими СОЭ и уровнями С-реактивного белка, Д-димера и фибриногена в

сыворотке крови.

Практическая значимость

Дана клиническая характеристика ХСК, протекающей в сочетании с редкими

аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями, что позволяет оптимизировать

диагностику этих заболеваний у больных ХСК.

7

Показана

диагностическая

значимость

выявления

анемии

и

психических

расстройств у больных ХСК. Установлено, что эти заболевания достоверно чаще

возникают у больных тяжелой ХСК и высокими уровнями биомаркеров системного

воспаления в сыворотке крови.

Доказана необходимость измерения уровня биомаркеров аллергии, коагуляции и

системного воспаления, а также оценки ответа на внутрикожный тест с аутологичной

сывороткой крови для установления тяжести течения ХСК, качества жизни больных и

ответа на лечение.

Показано, что врачи общей практики (педиатры, терапевты) чаще, чем врачи

специалисты (аллергологи, дерматологи) склонны к гипо- и гипердиагностике ХСК и

редкому применению АГП 2 поколения в качестве средств выбора для лечения ХСК.

Выявлена необходимость повышения информированности врачей, консультирующих

больных ХСК, о национальных и международных клинических рекомендациях по

крапивнице, что позволит улучшить качество диагностики и эффективность терапии

этого заболевания.

Впервые разработан алгоритм диагностики и персонифицированной терапии ХСК

для

практического

применения,

основанный

на

результатах

эндотипического

классифицирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ХСК чаще возникает у женщин (71%) в возрасте 18-40 лет. Медиана длительности

заболевания равна 1 (0,4; 5) году, в среднем у 3,7% больных оно протекает более 20

лет. Ведущие провоцирующие факторы: эмоциональный стресс (40%), прием пищи

(34,5%) и нестероидных противовоспалительных препаратов (23%). Наиболее часто

ХСК сочетается с ангиоотеками (76%), индуцированной крапивницей (61%), тревогой

(43,7%, HADS), депрессией (23,9-37,3%, HADS, BDI) и паническими атаками (14,5%),

аллергическими

заболеваниями

(33,5%),

анемией

(21,5%,

в

14%

с

железодефицитной), другими кожными заболеваниями (18%) и у 1% больных

возникает как проявление редкой и тяжелой аутоиммунной (первичный билиарный

цирроз, системная красная волчанка) и аутовоспалительной (синдром Шницлер)

патологии.

2. Анемия

наблюдается

достоверно

чаще

при

тяжелом

течении

заболевания,

выраженном снижении качества жизни, сопутствующих психических расстройствах

(тревоге и депрессии), аутоиммунном тиреоидите и высоких уровнях биомаркеров

системного воспаления и активации каскада коагуляции. Тревога и депрессия

8

встречаются достоверно чаще у больных с низким качеством жизни. Для больных

депрессией характерна большая длительность ХСК, повышение уровня СОЭ, СРБ, Д-

димера и снижение уровня С3 компонента комплемента в сыворотке крови и

тенденция к более тяжелому течению крапивницы.

3. Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови оказывается положительным у

половины больных ХСК (56,3%), указывает на аутореактивность в этой подгруппе

пациентов, является маркером более тяжелого течения заболевания и чаще

выявляется у больных с аутоиммунными болезнями и высоким уровнем Д-димера в

сыворотке крови.

4. Высокий уровень общего IgE в сыворотке крови является маркером ХСК легкой или

средней тяжести, чаще выявляется у больных с нормальным или незначительно

сниженным

качеством

жизни

и

аллергическими

болезнями,

положительно

коррелирует с уровнем гемоглобина и ферритина, процентным содержанием

эозинофилов, и отрицательно – с уровнем антител к тиреоглобулину и Д-димера в

сыворотке крови.

5. Биомаркеры системного воспаления (СОЭ, С-реактивный белок) положительно

коррелируют с провоспалительным цитокином ИЛ-6 и биомаркерами активации

каскада коагуляции (Д-димер, фибриноген) в сыворотке крови, указывая на тесную

связь системного воспаления и коагуляции. Повышение уровней СОЭ, С-реактивного

белка, ИЛ-6 и/или Д-димера свидетельствует о выраженном снижении показателей

качества жизни больных ХСК, а повышение уровня СОЭ и/или Д-димера

предполагает более тяжелое течение ХСК.

6. АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах эффективны у половины больных

(55,5%) ХСК, достоверно чаще при крапивнице легкой и средней тяжести и высоком

уровне общего IgE в сыворотке крови. Неэффективность АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах чаще наблюдается у больных с низкими показателями

качества жизни, низким уровнем гемоглобина, высокими значениями СОЭ и

уровнями С-реактивного белка, Д-димера, ФНОα и ИЛ-6 в сыворотке крови, что

обуславливает увеличение дозы АГП 2 поколения и/или применение альтернативной

терапии (например, монтелукаст, циклоспорин, омализумаб, дапсон, плазмаферез,

ранитидин).

7. Знание национальных и международных клинических рекомендаций и следование им

специалистами ведет к повышению качества диагностики и эффективности терапии

ХСК. Аллергологи и дерматологи лучше информированы о рекомендациях, чем врачи

9

первичного звена (педиатры и терапевты). Врачи, использующие рекомендации,

лучше осведомлены о классификации крапивницы, реже направляют больных ХСК на

консультации к специалистам другого профиля, чаще назначают обоснованное

обследование, лучше дифференцируют ХСК с похожими заболеваниями, чаще

применяют АГП 2 поколения в качестве препаратов выбора и увеличивают их дозу

при ХСК, устойчивой к терапии.

8. Новая

эндотипическая

классификация

и

алгоритм

диагностики

и

лечения

хронической спонтанной крапивницы, разработанные на основе результатов

дискриминантного анализа и изучения корреляционных взаимосвязей, позволяют

персонифицировано подходить к терапии больных. Оценка значений тяжести

заболевания и качества жизни, а также измерение уровня биомаркеров аллергии,

системного воспаления и коагуляции в сыворотке крови с вероятностью 79,8%

позволяет правильно прогнозировать эффективность АГП 2 поколения в стандартных

суточных дозах.

Препараты эффективны при крапивнице легкой или средней

тяжести, незначительном снижении показателей качества жизни и высоком уровне

общего IgE в сыворотке крови и неэффективны у больных тяжелой крапивницей, с

низким качеством жизни, высоким уровнем маркеров системного воспаления (СОЭ,

С-реактивный белок) и коагуляции (Д-димер, фибриноген) в сыворотке крови.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на:

XIX Конгрессе «Человек и Лекарство», Москва, Россия, 2012 г.; Национальном сервере

дерматологии.

Телемост.

Теледерматология

и

дистационное

образование

врачей-

дерматологов, Москва, Россия, 2012 г.; конференции EAACI по аллергическим

заболеваниям кожи, Берлин, Германия, 2012 г.; заседании Московского общества

дерматологов и косметологов, Москва, Россия, 2013 г.; юбилейной XXX научно-

практической конференции с международным участием «Рахмановским чтениям 30 лет:

достижения и перспективы в дерматовенерологии», Москва, Россия, 2013 г.; XX Конгрессе

«Человек и Лекарство», Москва, Россия, 2013 г.; XXXII Всемирном Конгрессе по Астме и

Аллергии, организованного

EAACI и Всемирной организацией по Аллергии (WAO),

Милан, Италия, 2013 г.; Школе аллергии EAACI «Аллергическая диагностика кожи и не

только», Эрланген, Германия, 2013 г.; Школе аллергии EAACI «Аллергические реакции на

лекарства – от фенотипа к генотипу», Малага, Испания, 2013 г.; XXXI научно-практической

конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Иммунозависимые

дерматозы», Москва, Россия, 2014 г.; VII международном форуме дерматовенерологов и

10

косметологов, Москва, Россия, 2014 г.; 6-й конференции EAACI по реакциям на лекарства,

Берн, Швейцария, 2014 г.; XXXIII Конгрессе EAACI, Копенгаген, Дания, 2014 г.; 3-м

съезде Клуба по Аллергическим Болезням Кожи EAACI, Цюрих, Швейцария, 2014 г.;

XXXII научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские

чтения: Вчера, сегодня, завтра отечественной дерматологии», Москва, Россия, 2015 г.

Апробация работы проведена на научно-практической конференции кафедры кожных

и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый

МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 16 июня 2015 года.

Личный вклад автора

Автор осуществил углубленное изучение и анализ отечественной и зарубежной

литературы по теме диссертационной работы. Автор разработал дизайн исследования,

провел набор, наблюдение, клинико-анамнестическое обследование и лечение 200

пациентов с диагнозом хроническая спонтанная крапивница. Он лично контролировал и

участвовал в проведении лабораторных исследований и внутрикожного теста с

аутологичной сывороткой крови у больных хронической спонтанной крапивницей. Автор

выполнил опрос 300 врачей из разных городов России для оценки следования

современным клиническим рекомендациям по диагностике и терапии хронической

спонтанной крапивницы. Автором была создана компьютерная база данных, проведена

статистическая обработка, интерпретация и анализ полученных результатов, а также

произведено формулирование выводов и практических рекомендаций. Ценность

результатов научной работы соискателя подтверждается публикацией в ведущем

международном журнале Allergy (импакт-фактор 6), 2-мя грантами EAACI и 1-м –

Европейской Академии Дерматологии и Венерологии (EADV) на участие во Всемирном

Конгрессе по Астме и Аллергии (2013), 3-м съезде клуба по заболеваниям кожи (2014) и 11-

м Весеннем Симпозиуме EADV (2014), соответственно; призом за лучший постерный

доклад по результатам диссертационной работы на сессии «Крапивница и ангиоотек I» на

международном конгрессе EAACI, Копенгаген, Дания, 2014; грантами EAACI и

Германской службы академических обменов (DAAD) на 3-х и 2-х месячную стажировки

по теме диссертации, соответственно, в центре Аллергологии, Дерматологии и

Венерологии клиники Шарите, Берлин, Германия, 2014-2015 гг.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования, а именно: эндотипическая классификация

ХСК, внутрикожный тест с аутологичной сывороткой и определение биомаркеров

системного воспаления, коагуляции, аутоиммунитета и аллергии в сыворотке крови,

11

внедрены и используются в клинической практике врачей дерматологов клиники кожных и

венерических болезней имени В.А. Рахманова УКБ № 2 Клинического Центра ГБОУ

ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и в учебном процессе кафедры

кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы: 2 монографии, 14 публикаций

в научных периодических изданиях, входящих в перечень рекомендованных Высшей

аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для

публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций (из них 2 – в зарубежных

рецензируемых журналах), 10 публикаций в материалах международных и 7 – в материалах

российских научных конгрессов и конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 322 страницах компьютерного текста и состоит из

введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных

исследований,

обсуждения

полученных

результатов

и

заключения,

выводов,

практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа содержит 79

таблиц и иллюстрирована 78 рисунками. Библиографический указатель содержит 428

литературных источников, из которых 21 отечественный и 407 зарубежных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.01.10 – кожные и

венерические болезни. Кожные и венерические болезни – область медицинской науки,

изучающая кожный покров и видимые слизистые оболочки в норме и патологии.

Основное внимание уделяется этиологии, эпидемиологии, патогенезу, диагностике,

лечению и профилактике дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем.

Диссертация соответствует формуле специальности и области исследований согласно

пункту 4.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Исследование одобрено Этическим

Комитетом ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Перед проведением

12

обследования у пациентов получено информированное согласие.

Лабораторные

исследования проводили на базе общеклинической, межклинической биохимической и

иммунологической лабораторий ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Работа

выполнялась

в

три

этапа,

которые

соответствовали

проведению

проспективного аналитического клинического (200 больных ХСК) и описательного

кросс-секционного исследований (опрос 300 врачей России), а также дискриминантного

анализа для разработки эндотипической классификации (84 больных ХСК из первого

этапа).

1. Проспективное аналитическое клиническое исследование

На первом этапе работы под наблюдением находилось 200 больных мужчин и

женщин в возрасте от 18 до 80 лет с ХСК различной тяжести. Пациентов включали в

исследование в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии включения в исследование:

1. возраст 18 лет и старше;

2. течение крапивницы более 6 недель;

3. информированное согласие с подписью и датой.

Критерии исключения из исследования:

1. течение заболевания менее 6 недель;

2. изолированный ангиоотек или индуцированная крапивница без спонтанного

компонента;

3. гистологически подтвержденный уртикарный васкулит без сопутствующей

крапивницы;

4. тяжелая соматическая или психическая патология;

5. беременность, лактация.

Дизайн исследования

Протокол обследования больных ХСК, включенных в исследование, состоял из

сбора анамнеза, физикального осмотра, оценки тяжести крапивницы, выявления

сочетания

ХСК с психическими расстройствами, анемией, индуцированными

крапивницами. Для подробного сбора анамнеза применяли модицифированный вариант

анкеты,

разработанной

сотрудниками

отделения

дерматологии

Академического

Медицинского центра Университета г. Амстердам, Нидерланды (Mekkes J.R. et al., 1999;

Борзова Е.Ю., 2004). Длительность течения заболевания у 200 больных ХСК сравнивали

с результатами опроса «Как долго Вы страдаете крапивницей?» 200 и 354 посетителей

группы

«Крапивница

и

ангиоотек»

в

социальной

сети

«ВКонтакте»

13

(www.vk.com/club35455087)

и

специализированного

сайта

по

крапивнице

( http://krapiv.ru ), соответственно. Обследование и терапию больных ХСК проводили в

течение 8-12 дней (Рисунок 1), соответствующих 3 визитам больного.

Рисунок 1. Алгоритм обследования и лечения больных ХСК

Примечание. ТАС: внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови; АГП:

антигистаминные препараты; UAS: шкала активности крапивницы; КЖ: качество жизни; CU-

Q2oL: опросник для оценки качества жизни больных хронической крапивницей; DLQI:

дерматологический индекс качества жизни; BDI: шкала оценки депрессии Бека; HADS:

госпитальная шкала тревоги и депрессии; ПА: опросник для оценки панических атак

На первом визите больным ХСК отменяли ранее получаемое лечение по поводу

крапивницы на 3-5 дней, и в течение этого периода наблюдения пациент заполнял

дневник самоконтроля для оценки тяжести течения заболевания (шкала UAS, Urticaria

Activity Score) согласно международной методологии (Mlynek A. et al., 2008; Zuberbier T.

et al., 2010). Этот тест включал оценку интенсивности волдырей и зуда по 4-х балльной

шкале, где 0 – высыпания (зуд) отсутствуют; 1 – 20 волдырей за 24 часа (слабый зуд); 2

– 20-50 волдырей за 24 часа (зуд средней интенсивности, не влияющий на дневную

активность и сон); 3 – 50 волдырей за сутки или гигантские уртикарии, занимающие

большую площадь кожи (тяжелый зуд, существенно влияющий на дневную активность и

сон). Значения UAS за день варьировали от 0 до 6 баллов.

Во время второго визита (на 3-5 день) оценивали качество жизни, тяжесть течения

(усредненные значения по шкале UAS за 3-5 дней), выявляли индуцированные

крапивницы, психические расстройства (депрессия, тревога, панические атаки),

14

аутореактивность кожи с помощью ТАС и проводили лабораторные исследования для

оценки уровня биомаркеров аллергии, аутоиммунитета, коагуляции и системного

воспаления в сыворотке крови.

Диагностику индуцированных крапивниц осуществляли с помощью данных

анамнеза, характерных жалоб больных при контакте с соответствующими стимулами

и/или провокационных тестов с: инструментом FricTest® 4.0 (Moxie, GmbH, Германия,

дермографическая крапивница), подвешиванием груза (отсроченная крапивница от

давления), кубиком льда (холодовая крапивница), интенсивной ходьбой в течение 10-15

минут (холинергическая крапивница) и водным компрессом (аквагенная крапивница).

На приеме у врача пациенты самостоятельно заполняли валидизированные версии

опросников для оценки качества жизни: Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire,

CU-Q2oL (Baiardini I. et al., 2005; Некрасова Е.Е. и соавт., 2010) и Dermatology Life

Quality Index, DLQI (Finlay A.Y., Khan G.K., 1994; Кочергин Н.Г., 2001); для выявления

психических расстройств: госпитальная шкала тревоги и депрессии, HADS (Zigmond

A.S., Snaith R.P., 1983; Сыропятов О.Г. и соавт., 2003.), шкала депрессии Бека, BDI (Beck

A.T. et al., 1961; Тарабрина Н.В., 2001), опросник панических атак (Katon W. et al., 2006);

для обнаружения железодефицита: включал 32 наиболее характерных клинических

признака дефицита железа.

Для оценки кожной аутореактивности применяли внутрикожный тест с

аутологичной сывороткой согласно рекомендациям международного консенсуса

(Konstantinou G.N. et al., 2009). Прием антигистаминных препаратов был прекращен у

всех больных за 3-5 дней до проведения теста, трицеклических антидепрессантов

(например, доксепина) – за 10-14 дней (Sabroe R.A. et al., 1999). Забор аутологичной

сыворотки крови для теста проводили утром, натощак, из кубитальной вены пациента в

объеме 50 мкл в стерильную пластиковую вакуумную пробирку без антикоагулянта или

ускорителя свертывания (BD Vacutainer® 7 мл, Becton, Dickinson & Co, США). Кровь

оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин для седиментации, затем

центрифугировали при 400 g в течение 10 мин. Неразведенную аутосыворотку в объеме

50 мкл вводили в день забора крови внутрикожно в сгибательную (переднюю,

внутреннюю) поверхность предплечья пациента. В качестве положительного контроля

использовали 1 каплю раствора гистамина (Allergopharma, Германия) для прик-теста

(разведение 10 мг/мл), а в качестве отрицательного контроля – внутрикожную инъекцию

50 мкл 0,9% стерильного физиологического раствора. Интерпретацию результатов

проводили через 30 мин. Измеряли средний диаметр волдыря/папулы согласно формуле:

15

(d1 + d2) / 2, где d1 и d2 – наибольшие перпендикулярные диаметры. Положительный

тест наблюдали в виде волдыря диаметром 1,5 мм и более по сравнению с

отрицательным контролем.

Лабораторное обследование включало общеклинические анализы, в т.ч. измерение

показателей обмена железа (гемоглобин, железо, ферритин), и оценку сывороточного

уровня биомаркеров: аллергии (общий IgE, эозинофильный катионный белок, ЭКБ) и

коагуляции (Д-димер, фибриноген) с помощью иммуноферментного анализа (значения

выше 100 МЕ/мл, 24 нг/мл, 500 нг/мл и 4 г/л, соответственно, определяли как

патологические), аутоиммунитета (антитела к тиреоглобулину,

ТГ, антитела к

тиреопероксидазе, ТПО) с помощью радиоиммунометрического анализа (значения более

65 и 35 МЕ/мл, соответственно, были выше референсных); системного воспаления с

помощью высокочувствительного нефелометрического метода (СРБ), в рамках общего

анализа крови (СОЭ) и твердофазного варианта иммуноферментного анализа (ФНОα,

ИЛ-6) с патологическими результатами выше 5 мг/л, 15-20 мм/ч, 8,1 пг/мл и 5,9 пг/мл,

соответственно.

Методы лечения. 182 (91%) из 200 больных назначали АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах на срок 5-7 дней. В случае эффективности АГП 2 поколения

до включения в исследование больной продолжал его прием в стандартной суточной

дозе. Если ранее лечение не назначалось, пациенту предлагали на выбор один из АГП 2

поколения (фексофенадин 180 мг, левоцетиризин 5 мг, дезлоратадин 5 мг, рупатадин 10

мг, эбастин 10 мг, цетиризин 10 мг, лоратадин 10 мг). При неэффективности терапии в

течение 2-3 дней пациент мог самостоятельно заменить препарат на другой АГП 2

поколения в эквивалентных дозах согласно инструкции от производителя (список АГП

выдавался на руки). У 18 (9%) из 200 больных не оценивали эффективность лечения АГП

2 поколения в связи с выраженным обострением заболевания, требующего назначения

глюкокортикостероидов.

Эффективность проводимой терапии оценивали на третьем визите (5-7 день от

начала лечения) путем опроса и осмотра больного:

Клиническая ремиссия: полный контроль симптомов болезни (исчезновение

волдырей, зуда, АО);

хороший контроль болезни (выраженное уменьшение

Значительное улучшение:

проявлений крапивницы);

Улучшение:

слабый/умеренный

контроль

проявлений

болезни

(умеренное

уменьшение всех симптомов, только зуда или только высыпаний);

16

 Отсутствие эффекта при применении как минимум 2-х разных АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах, что требовало увеличение дозы АГП 2 поколения,

добавления

к

лечению

препаратов

3-й

линии

(омализумаб,

циклоспорин,

монтелукаст) или альтернативного лечения (например, плазмаферез, дапсон, Bernstein

J.A. et al., 2014; Zuberbier T. et al., 2014).

2. Одномоментное описательное кросс-секционное исследование

На втором этапе работы с помощью анкеты, содержащей 15 вопросов, изучали

связь между подходом к диагностике и терапии ХСК среди узких специалистов

(аллергологов, дерматологов) и врачей общей практики (педиатров, терпевтов) в России

и следованием национальным и международным клиническим рекомендациям по

крапивнице. Отбор и приглашение специалистов для участия в исследовании проводили

случайным образом в интернете (e-mail, онлайн-анкета, социальная сеть «Вконтакте»), по

почте, а также путем личного интервьюирования врачей. Для поиска специалистов в

социальной сети «Вконтакте» применяли случайный метод с помощью параметров

поиска, включающих специальность, место проживания «Россия», возраст «старше 22

лет». Онлайн версия анкеты была создана с помощью программы LimeSurvey и

выложена на сайте http://allergya.ru. Количество приглашенных врачей основывалось на

приблизительной оценке обратного ответа в 20%.

Из 1500 приглашенных врачей, проживающих в различных городах России, 742

(49,5%) специалиста изъявили желание заполнить опросник. Однако, после исключения

анкет с непригодными с медицинской или статистической точки зрения данными, в

исследование были включены анкеты 300 врачей, из них 60 анкет (20%) аллергологов-

иммунологов, 108 анкет (36%) дерматологов, 61 анкета (20,3%) педиатров, 71 анкета

(23,7%) терапевтов (в том числе семейных врачей).

Критерии включения анкет врачей в исследование:

1. врачебная

специальность

«аллергология-иммунология»,

«дерматология

и

венерология», «педиатрия» или «терапия»;

2. возраст старше 22 лет;

3. проживание и профессиональная деятельность в пределах России;

4. ответ на, как минимум, один ключевой вопрос из анкеты.

Критерии исключения анкет врачей из исследования:

1. врачи других специальностей;

17

2. возраст менее 22 лет;

3. проживание и/или профессиональная деятельность вне пределов России;

4. анкеты с непригодными данными с медицинской или статистической точки зрения.

3. Методика разработки эндотипической классификации ХСК

На третьем этапе работы, с целью создания новой эндотипической классификации,

проводили дискриминантный анализ (ДА) путем оценки клинических и лабораторных

данных 84 из 200 больных ХСК первого этапа, соответствующих критериям включения в

исследование. Больных разделяли на 2 группы по эффективности АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах в зависимости от уровня прогностических биомаркеров

аллергии, системного воспаления и коагуляции, а также значений тяжести течения

заболевания и качества жизни.

Критерии включения больных в исследование:

1. наличие информации об эффективности или неэффективности терапии АГП 2

поколения в стандартных суточных дозах в течение 5-7 дней;

2. заполненные формы опросников CU-Q2oL и UAS;

3. наличие результатов измерения уровней СОЭ, СРБ, Д-димера, фибриногена и общего

IgE в сыворотке крови перед началом терапии.

Критерии исключения больных из исследования:

1. отсутствие данных об эффективности или неэффективности терапии АГП 2

поколения в стандартных суточных дозах в течение 5-7 дней;

2. отсутствие результатов измерения одного или нескольких показателей перед началом

лечения: качество жизни, тяжесть течения заболевания, СОЭ, уровни СРБ, Д-димера,

фибриногена и общего IgE в сыворотке крови.

ДА

является

статистической

процедурой

классифицирования

и

позволяет

предсказать принадлежность индивидуумов к двум или более непересекающимся

группам на основании признаков (независимых переменных-предикторов). Ядром ДА

является построение дискриминантной функции (Оносов А.А., 2012): D=b1x1+ b2x2+…+

bnxn+a, где x1 и xn – значения переменных, соответствующих рассматриваемым случаям,

константны b1-bn и a – коэффициенты, которые изучают с помощью ДА. Целью ДА

является определение таких коэффициентов, чтобы по значениям дискриминантной

функции можно было с максимальной четкостью провести разделение по группам.

Иными словами, в результате ДА получают уравнение регрессии на выборке, для

которой известны значения и предикторов, и критерия. Это уравнение позволяет по

18

известным значениям предикторов определить неизвестные значения критерия для

другой выборки.

Для ДА было взяты данные 84 больных ХСК, у которых был известен

терапевтический ответ на лечение АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах –

категориальная переменная с 2-мя уровнями: 1 – эффективность, 2 – неэффективность.

Эффективность

лечения

определяли

как

клиническую

ремиссию,

значительное

улучшение или умеренное улучшение симптомов, неэффективность – как отсутствие

эффекта. Кроме того, у всех больных перед началом лечения проводили измерение

уровня СОЭ, СРБ, Д-димера, фибриногена и общего IgE в сыворотке крови, а также

оценивали качество жизни (шкала CU-Q2oL) и тяжесть крапивницы (шкала UAS)

(числовые

переменные).

Перед

началом

анализа

данные

переменных

были

трансформированы к нормальному распределению.

Целью

исследования

являлось

изучение

взаимосвязи

между

числовыми

переменными и категориальной переменной. Предполагалось, что каждый из маркеров

может быть отнесен только к одной группе больных. При использовании полученных

данных была разработана классификация, основанная на числовых переменных, и

выявлено насколько хорошим прогностическим значением обладают эти переменные в

отношении ответа на лечение.

Методы статистической обработки данных

Для построения базы данных и их обработки использовали программу Microsoft

Excel 2010, SPSS версии 22. Результаты исследования обрабатывали параметрическими и

непараметрическими методами. Для оценки характера распределения данных применяли

критерии Шапиро-Уилкса и Колмогорова-Смирнова. В случае нормального или

приближенного к нормальному распределения признака результаты представляли в виде

М±SD, где М – среднее арифметическое значение, SD – стандартное отклонение. Для

описания распределений признака, не являющихся нормальными, указывали Ме (25%;

75%), где Me – медиана, а (25%; 75%) – интерквартильный размах в виде 25% и 75%

процентилей, т.е. верхней границы 1-го и нижней границы 4-го квартилей. При

сравнении номинальных переменных применяли критерий χ21 Пирсона, для определения

силы связи между переменными – коэффициент Крамера V (V ≥0≤0,3 – сила связи

слабая; V 0,3≤0,69 – сила связи умеренная; V 0,7 – сильная связь). Для сравнения

количественных переменных использовали U-критерий Манна — Уитни. Для выявления

и оценки корреляционных взаимосвязей применяли коэффициент Пирсона (r, при

нормальном распределении признаков) и коэффициент ранговой корреляции Спирмена

19

(rs, при распределении признаков, отличном от нормального). Для разработки

эндотипической классификации использовали ДА. Связь считалась статистически

значимой при p≤0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Проспективное исследование эндотипов ХСК и их биомаркеров

Общая характеристика больных ХСК

В исследование было включено 200 больных ХСК в возрасте от 18 до 80 лет,

медиана – 36,5 (28; 50,7) лет. В 58% случаев крапивница возникала в возрастной группе

больных молодого и среднего трудоспособного возраста (от 18 до 40 лет, медиана – 36,5

лет), в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин (71 против 29%), что соответствует ранее

опубликованным данным (Gaig P. et al., 2004; Борзова Е.Ю., 2004) и указывает на

актуальность проблемы. Медиана длительности заболевания составила 1 (0,4; 5) год. 52%

больных страдало ХСК в течение 0,5-1 года, 12,5% – 1,1-2 года, 11% – 2,1-5 лет, 20% –

5,1-20 лет и у 4,5% пациентов ХСК продолжалась более 20,1 лет. У 40% больных

длительность ХСК составила менее 6 месяцев, а у 12,5% – более 10 лет, что сравнимо с

другими данными (O'Donnell B.F. et al., 1997; Beltrani V.S., 2002). При оценке результатов

настоящего исследования (200 пациентов) и онлайн опросов (554 респондента) в среднем

у 36,3% больных ХСК протекала от нескольких месяцев до 1 года, у 45,8% – от 5 до 20

лет и у 3,7% – более 20 лет или в течение всей жизни.

У более 75% больных волдыри и зуд возникали ежедневно. ХСК сопровождалась

зудом в 97,5% случаев, что указывает на важность выявления этого маркера как

специфического симптома ХСК, учитывая, что у трети пациентов (33,5%) он вызывал

ночные пробуждения и у 37% – приводил к расчесам кожи. ХСК сочеталась с АО чаще,

чем протекала без него (76% против 24%), что отличается от одних данных (сочетание с

АО в 40-50% случаев, Powell R.J. et al., 2007) и сходно с другими (АО у 83% больных

ХСК, Борзова Е.Ю., 2004). У 6, 24,5 и 30,5% больных размер волдырей был равен 5, 1

или 1-5 см, соответвенно. Наиболее часто высыпания возникали на любой области тела

(43,5%), а АО – в области губ (52,5%) и век (45%).

Наиболее частые провоцирующие факторы крапивницы: эмоциональный стресс

(40%), пища (34,5%) и прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП,

23%). Реже триггерами ХСК были антибиотики (9%), менcтруальный цикл (8,5%) и

инфекции (6%). Частота реакций на НПВП сходна с другими данными (21-41%, Kowalski

M.L. et al., 2011).

20

Среди

сопутствующих

болезней

чаще

всего

выявляли

индуцированные

крапивницы, болезни ЖКТ, эндокринные, аутоиммунные и аллергические заболевания

(Таблица 1).

Таблица 1. Сопутствующие заболевания у больных ХСК

Заболевания

Количество больных, n (%)

Индуцированные крапивницы

122 (61)

Болезни ЖКТ и гепатобилиарной системы

90 (45)

Психические расстройства*

(43,7, 23,9-37,3 и 14,5%)*

Эндокринные болезни

79 (39,5)

Аутоиммунные заболевания

78 (39)

Аллергические заболевания

67 (33,5)

Заболевания ЛОР-органов

41 (30)

Анемии

34 (21,5)

Кожные болезни

36 (18)

Гинекологические и маммологические болезни

25 (12,5)

Заболевания сердечно-сосудистой системы

21 (10,5)

Болезни органов дыхания

16 (8)

Вирусные гепатиты

10 (5)

Онкологические болезни

8 (4)

Другие болезни

16 (8)

Примечание: *тревога, депрессия и панические атаки, которые выявляли с помощью

опросников

Индуцированные

крапивницы

диагностировали

в

2-3

раза

чаще,

чем

в

предшествующих исследованиях (20,2-33%, Kozel M.M. et al., 1998; Борзова Е.Ю., 2004),

что может быть связано с частым выявлением немедленной крапивницы от давления

(46,5%), определяемой как высыпания, появляющиеся в течение нескольких минут после

сдавления кожи. У каждого второго больного встречалась отсроченная крапивница от

давления (19%), как и в других исследованиях (14,4%, Борзова Е.Ю, 2004), чуть реже –

холинергическая (17%) и солнечная (15%) и практически с одинаковой частотой –

холодовая и дермографическая (7%). При этом почти у трети пациентов (30,5%) ХСК

сочеталась с более чем 1 видом индуцированной крапивницы. Частота встречаемости

заболеваний ЖКТ (45%) и аллергии (33,5%) сравнима с данными ВОЗ (60% и 30-40%,

соответственно, www.who.int, 2009) и других исследований (27,4-70,2% и 10,6-24,9%,

соответственно, Борзова Е.Ю., 2004; Разваляева А.В., 2010). Среди аутоиммунных

заболеваний мы чаще всего выявляли аутоиммунный тиреоидит (АИТ, 25,5%),

потвержденный высоким титром антител к ТПО (у 36,7% из 120 больных) и к ТГ (у

29,7% из 101 пациента), что характерно для ХСК (Konstantinou G.N. et al., 2013). В

предшествующих исследованиях другие авторы реже отмечали заболевания ЛОР-

21

органов (12,8 против 30%), болезни щитовидной железы (6,6 против 25,5%, Разваляева

А.В., 2010) и болезни кожи (0,8–4,4 против 18%, Астафьева Н.Г. и соавт., 2009) у

больных ХСК. Это может быть связано с небольшой выборкой больных и/или

недостаточным диагностированием сопутствующей патологии в этих исследованиях.

Сопутствующие болезни как причину ХСК определяли в 17,5% случаев: инфекции,

включая заболевания ЛОР-органов и Helicobacter pylori, заболевания ЖКТ, онкология,

активные вирусные гепатиты, аллергия, аутоиммунные болезни, аутовоспалительные синдромы

и паразитарные заболевания в 5,5, 3, 2, 2, 2, 1, 1 и 1%, соответственно. У 169 (84,5%) из 200

больных ХСК крапивница оставалась идиопатической, как и по мировым данным (57-100%,

Gimenez Arnau A. et al., 2004; Kulthanan K. et al., 2007). Для более половины больных было

очень важно выявить основную причину крапивницы (58,5%), при этом 42,5% больных

готовы были к любым финансовым и временным затратам для проведения необходимых

исследований.

Мы впервые в России описали и опубликовали в отечественной и зарубежной

печати клинические наблюдения ХСК на фоне первичного билиарного цирроза (в мире

описано 3 случая такого сочетания) и в составе очень редкого аутовоспалительного

заболевания – синдрома Шницлер (в мире описано около 250 случаев синдрома). У двух

больных синдромом Шницлер выявлен высокий уровень общего IgE в сыворотке крови

при отсутствии каких-либо явных причин (например, аллергии и/или паразитарной

инвазии) и наблюдали выраженное уменьшение кожных симптомов на фоне строгой

элиминационной диеты с исключением псевдоаллергенов и эмпирического лечения

пефлоксацином.

Анемии и психические расстройства у больных ХСК

Анемия была обнаружена у 21,5% больных ХСК (железодефицитная – у 14%), что

соответствует распространенности в мире по данным ВОЗ (24,8%, www.who.int). Ее роль

в патогенезе ХСК практически не изучалась, хотя и предполагалась ранее (Guarneri F. et

al., 2014). По результатам оценки положительных и отрицательных корреляций мы

установили, что низкий уровень гемоглобина является маркером тяжелого течения ХСК,

чаще обнаруживается у больных с низким качеством жизни по шкале CU-Q2oL,

сопутствующими тревогой и депрессией, коррелирует с уровнем антител к ТГ и ТПО, Д-

димера, СОЭ и СРБ (Таблица 2, Рисунки 2, 3). С другой стороны, повышение уровней

гемоглобина и ферритина чаще наблюдается у больных ХСК с высоким уровнем общего

IgE (p≤0,001) в сыворотке крови.

22

CU-Q2oL

124

Ферритин

78

Железо

84

Общий IgE

135

Признаки железодефицита

92

Тревога (HADS)

117

Депрессия (BDI)

116

UAS

120

DLQI

121

СРБ

128

Д-димер

92

Антитела к ТГ

91

СОЭ

152

0,234

0,009

0,508

0,001

0,474

0,000

0,278

0,001

-0,298

0,004

-0,201

0,03

-0,225

0,01

-0,195

0,03

-0,186

0,04

-0,267

0,002

-0,328

0,001

-0,228

0,03

-0,412

0,001

Таблица 2. Корреляция уровня гемоглобина с другими показателями

Показатель

n

rs

p

Примечание: n – количество пациентов; rs – коэффициент корреляции Спирмена.

Рисунок 2. Сравнение уровня гемоглобина в группах больных ХСК разной тяжести

(UAS) и корреляция со значениями депрессии по шкале Бека (BDI)

Рисунок 3. Корреляция между уровнем гемоглобина и уровнями СРБ и Д-димера

23

Из рисунка 2 видно, что распределение значений гемоглобина визуально

различается между группами больных. Медианы уровня гемоглобина у больных легкой

(143; интерквартильный размах: 131-153) и тяжелой (131,5; интерквартильный размах:

122,2-144) ХСК статистически значимо различались (U=145, p=0,015). Статистически

значимых различий при сравнении медиан гемоглобина у больных ХСК средней тяжести

(137) и тяжелой (131,5), а также легкой (143) и средней тяжести (137) выявлено не было

(р=0,16 и р=0,2, соответственно).

Предполагается, что дефицит железа может увеличить риск развития психических

заболеваний (Chen M.H. et al., 2013). Тревога была выявлена почти у половины больных

(43,7%), панические атаки у 14,5%, депрессия – у около 1/3 больных (23,9-37,3%) ХСК,

что выше, чем в общей популяции по данным ВОЗ (7% населения страдают от депрессии,

www.who.int), но соответствует данным других исследований, в которых развитие

психических расстройств отмечали у каждого второго-третьего пациента с ХСК (Uguz F.

et al., 2008; Staubach P. et al., 2011). Нами впервые показано, что для больных ХСК с

тревогой и/или депрессией (BDI, HADS) характерны низкие уровни гемоглобина

(Таблица 2, Рисунок 2), железа и наличие признаков железодефицита; для больных ХСК

с депрессией (BDI) – большая длительность крапивницы (rs=0,186, p=0,03), системное

воспаление (корреляция с уровнем СРБ и СОЭ: rs=0,253, p=0,008 и rs=0,178, p=0,05,

соответственно), активация каскада коагуляции (корреляция с уровнем Д-димера:

rs=0,247, p=0,02) и снижение уровня С3 компонента комплемента (rs=-0,293, p=0,05,

HADS) в сыворотке крови. Кроме того, как и ранее (Staubach P. et al., 2006), было

выявлено, что наличие тревоги и депрессии указывает на снижение качества жизни

больных ХСК (p=0,02 и p0,001, соответственно).

Кожная аутореактивность у больных ХСК

Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой является простым и экономичным

методом для диагностики аутореактивности/аутоиммунитета у больных ХСК (Zuberbier

T. et al., 2014). Мы обнаружили положительный ТАС у 72 (56,3%) из 128 больных, чаще у

пациентов с тяжелой крапивницей (χ21=14,703, p=0,001, V=0,346, Рисунок 4) и

сопутствующими аутоиммунными болезнями (χ21=105,495, p0,001, V=0,908), что

наблюдали и в других исследованиях (O'Donnell B.F. et al., 1998; Борзова Е.Ю., 2004).

Кроме того, была найдена связь между высоким уровнем Д-димера и положительным

результатом ТАС (средний ранг: 49,63 против 36,73, U=655, p=0,02, Рисунок 4), чего не

было показано ранее (Triwongwaranat D. et al., 2013). Это указывает на активацию

каскада коагуляции у части больных аутореактивной ХСК. Необходимы дальнейшие

24

исследования для уточнения патогенических связей коагуляции и аутоиммунитета и для

оценки эффективности антикоагулянтной терапии у таких пациентов.

Рисунок 4. Связь ответа на ТАС с тяжестью крапивницы и уровнем Д-димера

Биомаркеры аллергии у больных ХСК

При изучении связи биормакеров аллергии в сыворотке крови с тяжестью ХСК,

качеством жизни и атопическими заболеваниями было выявлено, что высокий уровень

общего IgE в сыворотке крови является маркером крапивницы легкой или средней

тяжести (средний ранг: 63,8 против 50,1, U=1193, p=0,03, Рисунок 5), чаще встречается у

больных с атопическими заболеваниями (U=1190, p=0,007), положительно коррелирует

со значениями качества жизни по шкале CU-Q2oL, процентным содержанием

эозинофилов и уровнем ферритина в сыворотке крови и отрицательно – с уровнем Д-

димера и антител к ТГ в сыворотке крови (Таблица 3). Из этого следует, что повышение

уровня общего IgE у многих больных ХСК легкой и средней тяжести может указывать на

отсутствие активации коагуляционного каскада, железодефицитной анемии и АИТ.

Возможно, что причинами увеличения уровня общего IgE могут быть не только

сопутствующие атопические болезни (аллергия как причина крапивницы предполагалась

только у 2% больных), но также IgE аутореактивность (Charles N. et al., 2010; Hatada Y. et

al., 2013; Chang T.W. et al., 2014; Dema B. et al., 2014) и еще неизвестные механизмы,

требующие дальнейшего изучения. Кроме того, приведенные данные не подтверждают

результаты предшествующего исследования, где высокий уровень общего IgE являлся

маркером тяжелого течения ХСК, чаще выявлялся у больных с ТАС+ и положительно

коррелировал с тиреоидными антителами (Kessel A. et al., 2010).

25

0,218

0,017

0,344

0,001

0,278

0,001

0,420

0,001

-0,214

0,020

-0,199

0,032

-0,199

0,047

-0,307

0,002

CU-Q2oL

120

Эозинофилы

139

Гемоглобин

135

Ферритин

77

UAS

117

DLQI

117

Д-димер

100

Антитела к ТГ

95

Рисунок 5. Сравнение уровня общего IgE в группах больных ХСК разной тяжести

(UAS)

Таблица 3. Корреляция уровня общего IgE с другими показателями у больных ХСК

Показатель

n

rs

p

Примечание: n – количество пациентов; rs – коэффициент корреляции Спирмена; р –

уровень значимости.

Уровень ЭКБ положительно коррелировал с уровнем витамина Д в сыворотке крови

(p=0,04) и наблюдалась тенденция к корреляции уровня ЭКБ с уровнем общего IgE,

железа и процентным содержанием эозинофилов (p=0,1). Эти данные могут указывать на

общий «IgE- и эозинофил–ассоциированный» патогенез в этой подгруппе больных.

Несмотря на то, что повышение уровня ЭКБ и процентного содержания эозинофилов

относительно часто отмечается у больных ХСК (у 36,6 и 15% больных, соответственно),

тем не менее, роль этих маркеров в патогенезе ХСК остается неясной и требует

дальнейшего изучения.

26

0,592,

0,346, 0,02,

0,001, 132

48

0,357,

0,502, 0,001,

0,001, 97

106

0,476,

0,451, 0,001,

0,001, 96

102

СОЭ

СРБ

ИЛ-6

ФНОα

Д-димер

Фибриноген

CU-Q2oL

Возраст

NS

NS

0,592,

0,001, 132

0,487,

0,001, 49

0,346, 0,02,

0,487,

48

0,001, 49

NS

NS

0,347,

0,008, 49

0,324, 0,02, 49

p=0,073

0,259,

0,071,3, 48

Биомаркеры системного воспаления и активации коагуляции у больных ХСК

При изучении биомаркеров системного воспаления (СОЭ, СРБ, ИЛ-6, ФНОα) и

коагуляции (Д-димер, фибриноген) нами была обнаружена статистически значимая

положительная корреляция среди них, а также между ними и значениями тяжести

болезни и возрастом у больных ХСК, и отрицательная – между уровнем этих маркеров и

значениями качества жизни (CU-Q2oL), процентным содержанием эозинофилов, уровнем

гемоглобина, железа и общего IgE в сыворотке крови (Таблица 4).

Таблица 4. Статистически значимые корреляции между маркерами системного

воспаления, коагуляции, цитокинами и другими показателями у больных ХСК

Параметры

СОЭ,

СРБ,

ИЛ-6,

ФНОα,

Д-димер,

Фибриноген,

rs, p, n

rs, p, n

rs, p, n

rs, p, n

rs, p, n

rs, p, n

NS

NS

0,357,

0,476,

0,347,

0,001, 97

0,001, 96

0,008, 49

0,502,

0,451,

0,324, 0,02,

0,001, 106

0,001, 102

49

0,529, 0,001,

88

-0,194, 0,073,

91

NS

NS

NS

NS

0,529,

0,001, 88

-0,396,

0,001, 90

-0,242,

0,006, 127

0,266,

0,001, 162

-0,240,

-0,257,

0,01, 113

0,072,3, 49

0,223,

0,009, 135

0,165,

0,294, 0,002,

0,13, 100

111

NS

Примечания: n – количество пациентов; rs – коэффициент корреляции Спирмена; р – уровень

значимости; NS: незначимо; значения ИЛ-6 статистически значимо различались у больных c

высоким (n=12, средний ранг=31,83) и низким (n=36, средний ранг=22,06) уровнем ФНОα

(U=128, p=0,034); значения CU-Q2oL статистически значимо различались у больных c

высоким (n=17, средний ранг=17,71) и низким (n=32, средний ранг=28,88) уровнем ИЛ-6

(U=396, p=0,009); 3корреляция близка к статистически значимой.

Со значениями активности болезни статистически значимо коррелировали только

значения СОЭ (rs=0,229, p=0,01), но не ИЛ-6 и СРБ, в отличие от результатов похожего

исследования (Ucmak D. et al., 2013). С другой стороны, как и в этом исследовании, у

наших больных с высоким уровнем СРБ наблюдали снижение значений качества жизни

по шкале CU-Q2oL (rs=-0,240, p=0,01) и тенденцию к такому снижению у пациентов с

повышенным ИЛ-6 (р=0,07).

27

1

2

Уровень СРБ, также как ИЛ-6, положительно коррелировал с уровнем Д-димера и

фибриногена (Таблица 4, Рисунок 6), что указывает на активацию каскада коагуляции у

пациентов с системным воспалением (Takahagi S. et al., 2010). Возможно, что повышение

маркеров системного воспаления при крапивнице, таких как СРБ и ИЛ-6, не обязательно

отражает наличие какой-либо сопутствующей инфекции или другого воспалительного

процесса, а может быть связано с самим заболеванием (Kasperska-Zajac A. et al., 2013).

Результаты нашего (p=0,09) и ранних исследований (Asero R. et al., 2010; Criado P.R. et

al., 2013), показали, что при повышении уровня Д-димера может наблюдаться склонность

к более тяжелому течению заболевания. Кроме того, в нашем исследовании, как и в

предшествующем (Takahagi S. et al., 2010), не было выявлено, что уровень цитокинов, в

частности ФНОα, достоверно выше у пациентов с ТАС+, чем с ТАС-, в отличие от

данных Atwa и соавт. (Atwa M.A. et al., 2014), хотя наблюдалась тенденция к корреляции

уровня этого цитокина с активностью болезни (р=0,08).

Рисунок 6. Положительная корреляция уровня СРБ с уровнем ИЛ-6 и Д-димера

Эффективность терапии больных ХСК

Мы оценили эффективность монотерапии АГП 2 поколения у больных ХСК и

выявили показания для персонифицированного лечения другими методами (в т.ч.

циклоспорин, омализумаб, монтелукаст, дапсон, плазмаферез) на основании изучения

уровня биомаркеров аллергии, системного воспаления, коагуляции и цитокинов в

сыворотке крови.

АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах были эффективны у 101 (55,5%) из 182

больных ХСК, в любых дозах, включая высокие, – у 137 (75,3%) и неэффективны – у 45 (24,7%,

Рисунок 7). Эти результаты соответствуют ранее опубликованным данным, где эффективность

28

АГП в стандартных суточных дозах отмечали у около 40-50% больных ХСК (Humphreys F.,

Hunter J.A., 1998). Эффективность других видов лечения, назначенных при отсутствии ответа на

АГП, представлена на рисунке 8.

Рисунок 7. Эффективность АГП 2 поколения

Рисунок 8. Эффективность лечения больных ХСК другими средствами при

отсутствии терапевтического ответа на АГП 2 поколения

29

суточных дозах, средний ранг (n)

Эффективны

Неэффективны

56,39 (72)

78,63 (60)

79,89 (73)

54 (62)

58,93 (70)

74,11 (61)

81,88 (79)

64,85 (68)

77,74 (78)

62,66 (63)

54,99 (69)

77,39 (61)

39,77 (54)

60,59 (43)

22,21 (28)

31,5 (24)

21,37 (27)

29,45 (22)

62,05 (82)

93,43 (70)

Параметры

DLQI

CU-Q2oL

UAS

Гемоглобин

Общий IgE

СРБ

Д-димер

ФНОα

ИЛ-6

СОЭ

U

p

2888

0,001

1395

0,001

2630

0,02

2063,5

0,02

1931,5

0,03

2829,5

0,001

1659,5

0,001

456

0,03

395

0,05

4055

0,001

Эффективность АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах чаще выявляли у

больных легкой ХСК (66,7 против 42,6%, χ21=3,696; p=0,05; V=0,228), а также средней и

легкой тяжести, чем тяжелой (60 против 42,6%, χ21=3,706; p=0,05; V= 0,168) и в 1,9 раз

чаще у больных с высоким уровнем общего IgE (65,5 против 34,5%, U=1931, p=0,03).

Неэффективность АГП 2 поколения статистически значимо чаще наблюдали у больных с

тяжелым течением заболевания, низкими значениями качества жизни по шкале CU-Q2oL

и высокими значениями по шкале DLQI, а также низким уровнем гемоглобина, в 2,3 раза

чаще у больных с высоким уровнем СОЭ, в 1,5 раз чаще – с высоким уровнем СРБ, в 1,8

раз чаще – с высоким уровнем Д-димера, в 2,2 раза чаще – с высоким уровнем ФНОα и в

2,4 раза чаще – с высоким уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови (Таблица 5, Рисунки 9, 10,

11).

Таблица 5. Различие значений показателей в зависимости от эффективности АГП 2

поколения в стандартных суточных дозах

АГП 2 поколения в стандартных

Примечание: U – U-критерий Манна—Уитни; n – количество пациентов.

Рисунок 9. Связь СОЭ и уровня СРБ с эффективностью АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах

30

Рисунок 10. Связь уровня Д-димера и ФНОα с эффективностью АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах

Рисунок 11. Связь уровня ИЛ-6 и общего IgE с эффективностью АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах

Таким образом, показаниями для назначения АГП 2 поколения

в стандартных

суточных дозах больным ХСК является высокий уровень общего IgE и нормальные

значения биомаркеров системного воспаления и коагуляции в сыворотке крови. Высокий

уровень последних указывает на вероятную неэффективность антигистаминной терапии

и предполагает увеличение дозы АГП 2 поколения и/или назначение альтернативного

лечения. Результаты дискримининатного анализа, которые обсуждаются далее в

контексте эндотипической классификации, подкрепляют эти данные и добавляют

значения точности прогноза для

персонифицированного подхода к лечению. Для

выяснения потребности врачей в создании такой классификации проведено описательное

кросс-секционное исследование.

31

2. Одномоментное описательное кросс-секционное исследование

Анализ 300 заполненных анкет показал, что врачи специалисты (аллергологи,

дерматологи) в 3 раза чаще наблюдают больных ХСК, чем врачи общей практики

(педиатры, терапевты, 16,7% против 5,3%, χ21=9,262, p=0,002, V=0,176). Около половины

(42,7%) опрошенных врачей оказались знакомы и применяли в повседневной практике

национальные и зарубежные клинические рекомендации по диагностике и терапии ХСК,

что несколько больше результатов похожего исследования в Германии (33,3%, Weller K.

et al., 2013). Знание рекомендаций не зависело от возраста и врачебного стажа. Тем не

менее,

была

обнаружена

статистически

значимая

связь

между

следованием

рекомендациям и врачебной специальностью (χ21=76,110, p0,001, V=0,504, Рисунок 12).

Информированность аллергологов об основных положениях клинических рекомендаций

оказалась выше, чем терапевтов в 4,9 раз, педиатров – в 2,9 раза и дерматологов – в 2,3

раза. Дерматологи в 1,2 раза чаще следуют клиническим рекомендациям, чем педиатры,

и в 2,1 раза чаще, чем терапевты (по данным Weller и соавт. – в 2 и 4 раза,

соответственно, Weller K. et al., 2013).

Рисунок 12. Сравнение количества врачей разных специальностей, применяющих

клинические рекомендации в повседневной клинической практике

Врачи, не знакомые с согласительными документами, в 2 раза чаще обращались за

помощью к смежным специалистам (χ21=30,516, p0,001, V=0,403). При этом аллергологи

в 2 раза реже посылают больных к другим врачам (29,6%) по сравнению с дерматологами

(61,9%), педиатрами (68,4%) и терапевтами (61,5%). Только половина врачей знает и

32

применяет классификацию крапивницы по длительности, как и в ранее проведенном

исследовании (Разваляева А.В., 2010). По нашим данным количество таких врачей

составило несколько большую долю среди дерматологов (51,2%), педиатров (59%) и

терапевтов (71,8%) и меньшую – среди аллергологов (26,7%). Врачи, знакомые с

рекомендациями, в 2 раза чаще применяют классификацию (64,2 против 36,9%,

χ21=16,376, p0,001, V=0,273). Врачи, следующие рекомендациям, в 1,9-6,3 раза лучше

владели информацией в отношении дифференциальной диагностики ХСК с уртикарным

ангиитом, пигментной крапивницей, гиперэозинофильными и аутовоспалительными

синдромами (p0,01).

Согласно национальным и международным рекомендациям (Астафьева Н.Г. и

соавт., 2009; Zuberbier T. et al., 2009) рутинной диагностикой при ХСК является

исследование общего анализа крови, а также СОЭ или СРБ, расширенной (при

показаниях) – тесты на инфекционные заболевания (например, Helicobacter pylori),

аллергию, тиреотропный гормон (ТТГ), антитела к ТГ и ТПО, а также ТАС для

выявления аутореактивности. Врачи, следующие рекомендациям, в 2,3 раза чаще

проводили исследования на Helicobacter pylori, в 1,4 раза чаще – на СРБ, в 3,2 раза чаще

– на АТ к ТГ и ТПО, в 3,1 раза чаще – на ТТГ и в 1,5 раз чаще – на маркеры вирусных

гепатитов и ВИЧ-инфекции, чем те, кто был не знаком с согласительными документами

(Таблица 6). Врачи дерматологи реже врачей других специальностей назначали СРБ,

антитела к ТГ и ТПО, ТТГ. При этом 9,5% врачей дерматологов, знакомых с

рекомендациями, все равно не назначают никаких исследований у больных ХСК. По

нашим данным менее 20% врачей использовали ТАС в повседневной практической

деятельности (18,4% аллергологов, 4,6% дерматологов, 4,9% педиатров и 4,2%

терапевтов). Это сравнимо с результатами немецкого исследования, где только 10%

врачей применяли ТАС (Weller K. et al., 2013). Аллергологи проводят ТАС в 4 раза чаще,

чем дерматологи, в 3,7 раз чаще, – чем педиатры и в 4,4 раза, – чем терапевты. Врачи,

следующие рекомендациям, почти в 3 раза чаще проводят ТАС (14,2 против 4,9%,

χ21=6,565, p=0,01, V=0,162), как и в исследовании Weller и соавт. в Германии (Weller K. et

al., 2013).

33

Маркеры

гепатитов

ТТГ

Применение

Выявление

рекомендаций

Helicobacter

СРБ

среди врачей

pylori

АТ к ТГ,

ТПО

и ВИЧ-

инфекции

Применяющие, %

Не применяющие, %

χ21, p, V

42,2

35,9

31,3

30,5

34,4

18,6

25

9,9

9,9

22,7

19,959, 0,001,

4,207, 0,04,

21,769,

20,483,

5,020,

0,258

0,118

0,001, 0,269

0,001, 0,261

0,025, 0,129

Примечание: ТТГ – тиреотропный гормон, СРБ – С-реактивный белок, АТ – антитела, ТГ –

тиреоглобулин, ТПО – тиреопероксидаза, χ21 – критерий хи-квадрат Пирсона, р – уровень

значимости, V – коэффициент Крамера (сила связи).

В среднем 72,6% врачей используют АГП 2 поколения в стандартных суточных

дозах в качестве препаратов выбора для лечения ХСК согласно клиническим

рекомендациям (Таблица 7), что в 1,6 раз выше результатов предшествующего

исследования (46%, Weller K. et al., 2013). Оказалось, что врачи, следующие

рекомендациям, в 1,2 раза чаще назначают АГП 2 поколения в качестве препаратов

выбора для лечения ХСК (χ21=6,305, р=0,01, V=0,165) и в 2,2 раза чаще – по собственной

инициативе; аллергологи (93,3%) и педиатры (82,4%) делают это чаще врачей других

специальностей (р=0,02). Аллергологи и дерматологи в 5-6 раз чаще, чем педиатры и

терапевты назначают АГП 2 поколения самостоятельно, по собственной инициативе.

Таблица 7. Связь между назначением разных лекарств как средств выбора для

терапии ХСК, врачебной специальностью и следованием клиническим рекомендациям

Таблица 6. Связь между следованием клиническим рекомендациям и назначением

анализов среди всех врачей

АГП 1

АГП 2

Системные

Местные

поколения

поколения

ГКС

ГКС

Врачи

Аллергологи, %

Дерматологи, %

Педиатры, %

Терапевты, %

χ21, p, V

8,2

41

32,1

47,9

20,729,

0,001, 0,298

14,3

93,9

12,2

45,8

73,5

21,7

11,3

58,5

24,5

27,1

64,6

18,8

25,188,

18,012,

NS

0,001, 0,329

0,001, 0,278

Примечание: NS – не значимо, ГКС – глюкокортикостероиды, χ21 – критерий хи-

квадрат Пирсона, р – уровень значимости, V – коэффициент Крамера (сила связи).

34

При устойчивой к лечению ХСК в среднем 21,9% врачей увеличивают дозу АГП 2

поколения до 2-4 раз от стандартной суточной (36,7% аллергологов, 22,9% дерматологов,

9,4% педиатров и 18,8% терапевтов), что немного реже, чем по данным другого

исследования (30,4% врачей, Weller K. et al., 2013) и может быть связано с назначением

«off-label». Врачи, знакомые с рекомендациями, в 2,2 раза чаще предпочитают

увеличивать дозу АГП 2 поколения и в 3,3 раза чаще – добавлять к терапии

антилейкортиеновые препараты, циклоспорин и блокаторы Н2-рецепторов гистамина,

что согласуется с данными научных исследований и может улучшать эффективность

терапии ХСК, устойчивой к АГП (Fedorowicz Z. et al., 2012; de Silva N.L. et al., 2014;

Neverman L., Weinberger M., 2014).

Таким образом, среди врачей в России существуют субъективные и объективные

причины,

объясняющие

трудности

в

принятии

верных

диагностических

и

терапевтических решений при ведении больных ХСК. К первым, согласно результатам

нашего исследования, относятся недостаточные информированность и следование

клиническим рекомендациям, особенно среди дерматологов и врачей первичного звена

(терапевтов и педиатров), что приводит к направлению таких пациентов к врачам-

специалистам и может быть связано с отсутствием времени для изучения согласительных

документов, низким уровнем владения иностранными языками, недоступностью

некоторых анализов в лечебных учреждениях и распространенным заблуждением, что

ХСК в большинстве случаев является аллергическим заболеванием (Wai Y. C., 2002). К

объективным причинам относится отсутствие единой классификации и алгоритма

диагностики и терапии ХСК, основанных на патогенезе и облегчающих принятие

решений в повседневной клинической практике путем прогнозирования эффективности

лечения с помощью опросников и доступных анализов.

3. Разработка эндотипической классификации ХСК

Для разработки эндотипической классификации был проведен дискриминантный

анализ клинико-лабораторных данных 84 (42%) из 200 больных ХСК. Больные были

разделены на 2 группы по наличию (42, 50%) или отсутствию (42, 50%) эффективности

АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах. Для прогнозирования ответа на

терапию оценивали значения тяжести течения (шкала UAS) и качества жизни (шкала CU-

Q2oL), а также уровни биомаркеров аллергии (общий IgE), коагуляции (Д-димер,

фибриноген) и системного воспаления (СОЭ, СРБ) в сыворотке крови.

35

Переменные

СОЭ

Д-димер

СРБ

UAS

СОЭ

Д-димер

СРБ

UAS CU-Q2oL Фибриноген

IgE

-0,034

-0,153

-0,132

-0,300

0,265

0,120

1,000

1,000

0,289

0,410

0,161

0,289

1,000

0,440

0,200

-0,318

0,410

0,440

1,000

0,139

-0,280

0,161

0,200

0,139

1,000

-0,512

-0,140

-0,318

-0,280

-0,512

0,431

0,479

0,357

0,089

По результатам анализа и сравнению средних значений показателей было выявлено,

что для больных с хорошим эффектом от АГП характерны: более высокое качество

жизни (63,8 против 49,8) и более легкое течение ХСК (3,4 против 4,3), а также более

высокий уровень общего IgE (средние значения: 1,9 против 1,5) и более низкие уровни Д-

димера (2,1 против 2,7), фибриногена (0,4 против 0,5), СРБ (0,3 против 0,8) и СОЭ (0,7

против 1,1). Обнаружено значимое различие между обеими группами по всем

переменным (p0,05). Это указывает, что переменные обладают разделяющими

(дискриминирующими) особенностями, позволяющими судить об отношении к одной из

двух групп по эффективности терапии. При оценке внутригрупповой корреляционной

матрицы

наблюдается

положительная

корреляция

между

уровнем

Д-димера,

фибриногена, СРБ и СОЭ (Таблица 8). Это свидетельствует, что при высоком уровне

маркеров коагуляции также наблюдается высокий уровень маркеров воспаления и эти

показатели чаще повышаются у больных с отсутствием эффекта от АГП. Кроме этого

выявлена отрицательная корреляция между значениями CU-Q2oL и UAS, уровнем Д-

димера и СРБ, а также между уровнем общего IgE и значениями UAS, и положительная –

между уровнем общего IgE и значениями CU-Q2oL.

Таблица 8. Объединенные внутригрупповые корреляционные матрицы

Общий

CU-Q2oL

-0,140

1,000

-0,206

Фибриноген

0,431

0,479

0,357

0,089

-0,206

-0,300

0,265

1,000

0,120

Общий IgE

-0,034

-0,153

-0,132

Примечание: жирным шрифтом выделены значимые корреляции.

На основании коэффициентов стандартизованной канонической дискриминантной

функции выявлено, что наибольшими дискриминирующими свойствами обладают

значения уровня Д-димера (0,617), СОЭ (0,465) и качества жизни (-0,375), на которые в

первую очередь необходимо обращать внимание при практическом использовании

классификации. Корреляционный коэффициент между рассчитанными значениями равен

36

Всего

42

42

Исходные

2 поколения в

принадлежность к группе

наблюдения

стандартных

Эффективны

Неэффективны

суточных дозах

Эффективны

33

9

Неэффективны

8

34

0,616, что указывает на удачность разделения, а собственное значение, равное 0,612,

указывает на удачно подобранные дискриминантные функции. Средние значения

дискриминантной функции значимо отличаются друг от друга в обеих группах (значение

теста лямбда Уилкса 0,620, p0,001).

В группе больных с эффективностью АГП было корректно спрогнозировано 33

исходных наблюдения (78,6%), а 9 наблюдений (21,4%) было по ошибке отнесено ко

второй группе. В группе больных с неэффективностью АГП было корректно

спрогнозировано 34 исходных наблюдения (81%), а по ошибке отнесено к первой группе

– 8 (19%). Итоговый результат: 79,8% наблюдений было классифицировано правильно,

что может расцениваться как очень хороший результат (Таблица 9).

Таблица 9. Результаты классификации*

Эффективность АГП

Предсказанная

Эффективны

78,6

21,4

100

Неэффективны

19,0

81,0

100

Примечание: *79,8% исходных сгруппированных наблюдений классифицированы

правильно.

Результаты дискриминантного анализа и выявленных корреляций показали, что

разработанная нами эндотипическая классификация ХСК, основанная на наличии или

отсутствии эффективности АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах, включает 2

соответствующих эндотипа, описывающих патогенетические особенности заболевания и

характеризующихся индивидуальным набором прогностических биомаркеров (Таблица

10). Больные ХСК могут быть отнесены к одному из эндотипов в зависимости от тяжести

течения

крапивницы,

значений

качества

жизни

и

уровня

биомаркеров

с

прогностичесской вероятностью 79,8%. Из таблицы следует, что прогностическими

факторами первого, IgE-ассоциированного эндотипа, связанного с эффективностью АГП

2 поколения в стандартных суточных дозах, служат крапивница легкой или средней

степени тяжести, незначительно сниженные или нормальные значения качества жизни,

37

n

%

АГП 2 поколения в стандартных

суточных дозах

Эффективны

Неэффективны

Биомаркеры с доказанной принадлежностью к одной из групп*

Легкая/средней

тяжести

Нормальное/снижено

незначительно

Тяжесть крапивницы (UAS)

Качество жизни (CU-Q2oL)

Уровень

Тяжелая

Низкое

биомаркеров

Общий IgE

Повышен

Нормальный

аллергии

Уровень

Д-димер

Нормальный

Повышен

Нормальный

Повышен

Нормальный

Повышен

Нормальный

Повышен

биомаркеров

коагуляции

Фибриноген

Уровень

СОЭ

биомаркеров

высокий уровень общего IgE и нормальные уровни биомаркеров системного воспаления

и коагуляции в сыворотке крови. Предикторами неэффективности АГП и второго

эндотипа являются тяжелая крапивница, низкие значения качества жизни, высокий

уровень маркеров воспаления (СОЭ, СРБ) и коагуляции (Д-димер, фибриноген) в

сыворотке крови.

Таблица 10. Характеристика выделенных эндотипов

Эндотип с

IgE-

системным

Критерии

ассоциированный

воспалением и

эндотип

активацией каскада

коагуляции

системного

воспаления

Биомаркеры с возможной принадлежностью к одной из групп**

Аутоиммунные

болезни

Редко

Часто

Аутоиммунитет

Уровень

маркеров анемии

Уровень

цитокинов

Ответ на ТАС

Чаще отрицательный

Чаще положительный

Гемоглобин

Нормальный

Низкий

Железо

Нормальный

Низкий

Ферритин

Нормальный

Низкий

ФНОα

Нормальный

Повышен

ИЛ-6

Нормальный

Повышен

Депрессия

Редко

Часто

Возраст больных

Молодой

Старший

Длительность крапивницы

Меньше

Больше

Эозинофилы, %

Повышены

Нормальные

Атопические болезни

Часто

Редко

Примечание: *по результатам дискриминантного анализа и выявленных корреляций;

**по результатам выявленных корреляций

38

СРБ

Второй эндотип может быть опосредован не только выраженным системным

воспалением и активацией каскада коагуляции, но и, возможно, аутореактивностью IgG,

определяемой в виде положительного теста с аутосывороткой у части больных, что

требует дальнейшего изучения. На основании результатов классифицирования и

рекомендаций по лечению крапивницы, предложенными EDF и EAACI (Zuberbier T. et

al., 2014), нами был разработан алгоритм диагностики и терапии ХСК (Рисунок 13).

Рисунок 13. Алгоритм диагностики и терапии ХСК, основанный на разработанной

эндотипической классификации и рекомендациях EDF и EAACI

Примечание: ТАС: тест с аутологичной сывороткой крови; АГП: антигистаминные

препараты; UAS: шкала активности крапивницы; КЖ: качество жизни; CU-Q2oL: опросник

для оценки качества жизни больных хронической крапивницей; BDI: шкала оценки

депрессии Бека; HADS: госпитальная шкала тревоги и депрессии; ↑/↓: повышение/снижение

значений/уровня в сыворотке крови; N: нормальные значения/уровень в сыворотке крови.

Из рисунка 13 следует, что для прогноза эффективности АГП 2 поколения в

стандартных суточных дозах

у всех больных перед началом лечения необходимо

измерять уровень СОЭ, СРБ, Д-димера, фибриногена и общего IgE в сыворотке крови, а

39

также оценивать тяжесть течения болезни и качество жизни с помощью русских версий

специфических опросников (UAS, CU-Q2oL). ХСК у каждого больного может быть

отнесена к одному из двух эндотипов в зависимости от значений показателей

(вероятность правильного прогноза составляет 79,8%). I эндотип

(рекомендуется

начинать лечение с АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах): течение

крапивницы легкое или средней тяжести, незначительно сниженное качество жизни,

высокий уровень общего IgE в сыворотке крови, нормальные уровни маркеров

воспаления и коагуляции. II эндотип (рекомендуется начинать лечение с высоких

суточных доз АГП 2 поколения и/или добавлять препараты 3-й ступени и/или

альтернативное лечение):

тяжелое течение крапивницы, значительно сниженное

качество жизни, высокие уровни СОЭ, СРБ, Д-димера и фибриногена и нормальный

уровень IgE в сыворотке крови.

Таким образом, впервые разработанная эндотипическая классификация позволяет

прогнозировать эффективность терапии больных хронической спонтанной крапивницей

путем оценки значений тяжести течения заболевания и качества жизни, а также

измерения уровня биомаркеров в сыворотке крови. Согласно приведенным данным,

результаты этих анализов обладают достаточной степенью достоверности для отнесения

больных к тому или иному эндотипу и при этом являются экономичными и простыми

для исполнения в повседневной клинической практике. Такой подход позволяет

персонифицировать лечение больных ХСК и открывает перспективы для дальнейшего

исследования механизмов, лежащих в основе развития болезни в подгруппах пациентов с

ХСК, включая IgG и IgE аутореактивность, и патогенетически обоснованного лечения

(анти-IgE терапия, антикоагулянты).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что ХСК чаще возникает у женщин (71%) в возрасте 18-40 лет. Медиана

длительности заболевания равна 1 (0,4; 5) году, в среднем у 3,7% больных оно

протекает более 20 лет. Ведущие провоцирующие факторы: эмоциональный стресс

(40%), прием пищи (34,5%) и нестероидных противовоспалительных препаратов

(23%). Наиболее часто ХСК сочетается с ангиоотеками (76%), индуцированной

крапивницей (61%), тревогой (43,7%, HADS), депрессией (23,9-37,3%, HADS, BDI) и

паническими атаками (14,5%), аллергическими заболеваниями (33,5%), анемией

(21,5%, в 14% – с железодефицитной), другими кожными заболеваниями (18%), но у

1% больных возникает как проявление редкой и тяжелой аутоиммунной (первичный

40

билиарный цирроз, системная красная волчанка) и аутовоспалительной (синдром

Шницлер) патологии.

2. Впервые показано, что анемия является маркером тяжелого течения ХСК и

выраженного снижения качества жизни больных, а также часто сочетается с тревогой,

депрессией и аутоиммунным тиреоидитом (p0,05), системным воспалением и

активаций коагуляции. На последнее указывает отрицательная корреляция уровня

гемоглобина с уровнем С-реактивного белка (rs=-0,267, p=0,002) и Д-димера (rs=-

0,328, p=0,001) в сыворотке крови. Выявлено, что тревога (HADS) и депрессия

(HADS, BDI) достоверно чаще встречаются у больных с низким качеством жизни

(p0,001). Для больных депрессией (BDI) характерна большая длительность ХСК,

повышение СОЭ и уровней С-реактивного белка, Д-димера и снижение уровня С3

компонента комплемента (p≤0,05) в сыворотке крови и тенденция к более тяжелому

течению крапивницы (р=0,08).

3. Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови оказывается положительным у

половины больных ХСК (56,3%), указывает на аутореактивность в этой подгруппе

пациентов, является маркером более тяжелого течения заболевания (χ21=14,7; p=0,001;

V=0,346) и чаще выявляется у больных с аутоиммунными болезнями (χ21=105,5;

p0,001; V=0,908) и высоким уровнем Д-димера в сыворотке крови (U=655, p=0,02).

4. Высокий уровень общего IgE в сыворотке крови является маркером ХСК легкой или

средней тяжести, чаще выявляется у больных с аллергическими болезнями,

положительно коррелирует со значениями качества жизни по шкале CU-Q2oL,

уровнем гемоглобина и ферритина, процентным содержанием эозинофилов (p0,03) и

отрицательно – с уровнем антител к тиреоглобулину и Д-димера (p≤0,05) в сыворотке

крови.

5. Повышение СОЭ указывает на системное воспаление у больных ХСК, является

маркером тяжелого течения ХСК (p=0,01) и положительно коррелирует с уровнем С-

реактивного белка (rs=0,592, р0,001), ИЛ-6 (rs=0,346, р=0,02), Д-димера (rs=0,357,

р0,001) и фибриногена (rs=0,502, р0,001) в сыворотке крови. Повышение уровня Д-

димера указывает на активацию каскада коагуляции у больных ХСК, склонности к

более тяжелому течению болезни (p=0,09), положительно коррелирует с уровнем

фибриногена, С-реактивного белка и ИЛ-6 (р≤0,008). Повышение СОЭ и уровней С-

реактивного белка, ИЛ-6 и Д-димера указывает на снижение качества жизни (CU-

Q2oL, р0,01).

41

6. Выявлено, что антигистаминные препараты 2 поколения в стандартных суточных

дозах эффективны у половины больных (55,5%) ХСК, в 1,4 раза чаще при крапивнице

легкой и средней тяжести и в 1,9 раз чаще – у больных с высоким уровнем общего

IgE в сыворотке крови (p≤0,05); в любых дозах, включая высокие, – у 75,3%. Их

неэффективность в стандартных суточных дозах в 1,5 раз чаще наблюдается у

больных с низким качеством жизни, в 1,3 раза чаще – с низким уровнем гемоглобина,

в 1,5-2,4 раза чаще – у больных с высоким уровнем С-реактивного белка, Д-димера,

ФНОα, СОЭ и ИЛ-6 (p≤0,05). Это обуславливает увеличение дозы препаратов и/или

применение

альтернативной

терапии

(например,

монтелукаст,

циклоспорин,

омализумаб, дапсон, плазмаферез, ранитидин), эффективность которой наблюдали у

24,7% больных.

7. Впервые установлено, что менее половины (42,7%) врачей следуют национальным и

международным клиническим рекомендациям по диагностике и терапии ХСК и

инфомированность

различается

в

зависимости

от

специальности

(p0,001):

аллергологи в 2,3 раза чаще применяют рекомендации, чем дерматологи, в 2,9 раз –

чем педиатры и в 4,9 раз – чем терапевты. Врачи, осведомленные о клинических

рекомендациях, в 2 раза чаще знают классификацию крапивницы, в 2 раза реже

направляют больных ХСК на консультации к другим специалистам, в 1,4-3,2 раза

чаще назначают обоснованное обследование, в 3 раза чаще проводят тест с

аутологичной сывороткой, в 1,9-6,3 раз лучше знают критерии дифференциальной

диагностики ХСК, в 1,2 раза чаще назначают антигистаминные препараты 2

поколения в качестве средств выбора для лечения ХСК и в 2,2 раза чаще увеличивают

их дозу при ХСК, устойчивой к терапии (p≤0,01).

8. Новая

эндотипическая

классификация

и

алгоритм

диагностики

и

лечения

хронической спонтанной крапивницы, разработанные на основе результатов

дискриминантного анализа и изучения корреляционных взаимосвязей между

биомаркерами аллергии, аутоиммунитета, воспаления и коагуляции, позволяют

персонифицировано подходить к терапии больных (вероятность правильного

прогноза 79,8%). Прогностическими маркерами эффективности антигистаминных

препаратов 2 поколения в стандартных суточных дозах (IgE-ассоциированный

эндотип) являются нормальные или незначительно сниженные значения качества

жизни (шкала CU-Q2oL), крапивница легкой или средней тяжести (шкала UAS) и

высокий уровень общего IgE в сыворотке крови. Прогностическими маркерами

неэффективности антигистаминных препаратов 2 поколения в стандартных суточных

42

дозах

(эндотип,

ассоциированный

с

системным

воспалением

и

активацией

коагуляции) являются значительное снижение значений качества жизни (CU-Q2oL),

тяжелое течение крапивницы (UAS), высокий уровень маркеров воспаления (СОЭ, С-

реактивный белок) и активации коагуляции (Д-димера, фибриногена) в сыворотке

крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется применять эндотипическую классификацию и алгоритм диагностики и

терапии, разработанный на ее основе, перед назначением лечения больным ХСК. Для

этого следует измерить сывороточный уровень маркеров аллергии (общий IgE),

воспаления (СОЭ, СРБ) и коагуляции (Д-димер, фибриноген) и оценить с помощью

опросников тяжесть течения заболевания (UAS) и качество жизни (CU-Q2oL). С

вероятностью ~80% можно прогнозировать эффективность или неэффективность

АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах. При высоком уровне общего IgE и

нормальных уровнях маркеров системного воспаления и коагуляции в сыворотке

крови, крапивнице легкой или средней тяжести и незначительно сниженном или

нормальном качестве жизни правомочно начинать лечение со стандартных суточных

доз АГП 2 поколения. При высоких СОЭ, уровнях СРБ, Д-димера и фибриногена в

сыворотке крови, тяжелом течении болезни и значительно сниженном качестве жизни

следует назначать высокие суточные дозы АГП 2 поколения и/или препараты третьей

линии (циклоспорин, монтелукаст или омализумаб) или альтернативную терапию

(например, дапсон, плазмаферез), согласно клиническим рекомендациям. При

подборе терапии в первую очередь необходимо ориентироваться на значения CU-

Q2oL, Д-димера и СОЭ.

2. Всех больных ХСК, особенно с тяжелым течением заболевания, рекомендуется

обследовать на предмет сопутствующей анемии, в первую очередь железодефицитной

(измерять концентрацию гемоглобина, уровня железа, ферритина в сыворотке крови),

и проводить заместительную терапию при ее выявлении.

3. У больных ХСК рекомендуется выявлять/исключать тревогу, депрессию и панические

атаки с помощью соответствующих специфических опросников (госпитальная шкала

тревоги и депрессии, шкала депрессии Бека, опросник для выявления панических

атак). При обнаружении данных расстройств, а также значимого эмоционального

стресса рекомендуется направить пациента на консультацию специалиста (психиатра,

психодерматолога) для подбора психотических лекарств, проведения психотерапии,

поведенческой терапии и/или других видов психологической поддержки.

43

4. Необходимо выяснять у пациентов с ХСК были ли реакции на пищу и НПВП ранее. В

случае наличия таких реакций рекомендуется назначать гипоаллергенную диету и/или

исключить прием НПВП, соответственно.

5. Всем больным ХСК рекомендуется проводить внутрикожный тест с аутологичной

сывороткой крови – простой в выполнении и информативный метод для выявления

аутореактивности, оценки тяжести течения болезни и риска развития аутоиммунных

болезней. Положительный результат теста указывает на более тяжелое течение

заболевания и в большинстве случаев позволяет исключить другие причины ХСК и не

проводить дополнительных исследований.

6. Для увеличения частоты выявления синдрома Шницлер всех больных ХСК

рекомендуется опрашивать на предмет болей в костях и других специфических

симптомов синдрома. При подозрении на синдром больных следует направлять на

иммуноэлектрофорез белков сыворотки. После выставления диагноза и при

выявлении высокого уровня общего IgE рекомендуется назначать элиминационную

диету с исключением добавок и псевдоаллергенов на срок минимум 2-3 недели. В

качестве базисной терапии синдрома возможно назначение пефлоксацина в дозе 400

мг 2 раза в день в течение минимум 2 недель с последующей оценкой эффективности

терапии.

7. Всем

больным

ХСК

рекомендуется

проводить

скрининговый

анализ

на

антинуклеарные антитела для исключения сопутствующих тяжелых аутоиммунных

заболеваний, таких как первичный билиарный цирроз и системная красная волчанка.

8. Следует увеличить информированность врачей, в первую очередь аллергологов,

дерматологов, педиатров и терапевтов, о новой эндотипической классификации,

алгоритме, разработанном на ее основе, и национальных и зарубежных клинических

рекомендациях по классификации, диагностике и терапии ХСК путем проведения

аллергошкол, круглых столов, мастер-классов, лекций, публикации методических

пособий,

а

также

через

популяризацию

интернет-обучения

(веб-семинары,

специализированные сайты).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Колхир П.В. Доказательная аллергология-иммунология (монография) / П.В. Колхир.

– Москва: Практическая медицина, 2010. – 528 с.

2. Колхир П.В. Крапивница и ангиоотек (монография) / П.В. Колхир. – Москва:

Практическая медицина, 2012. – 364 с.

44

3. Колхир П.В. Причины хронической крапивницы // Лечащий врач – 2012. – №10. –

С. 80-84.

4. Kolkhir P.V. Systemic urticaria-and-angioedema reaction after treatment with topical

menthol- and NSAID-containing cream // Programme and Abstract Book. Drug

Hypersensitivity Meeting. – Munich, 2012. – p. 49-50.

5. Kolkhir P.V. Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome – first case report in

Russia // Abstract book. Skin Allergy Meeting. – Berlin, 2012. – p. 34.

6. Колхир

П.В.

Синдром

гипокомплементарного

уртикарного

васкулита

//

Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. – 2013. – №1. – С. 41-52.

7. Колхир П.В. Принципы лечения крапивницы и ангиоотека // Лечащий врач. – 2013.

– №2. – С. 88-92.

8. Колхир П.В., Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г. Синдром гипокомплементарного

уртикарного васкулита в дебюте системной красной волчанки // Вестник

дерматологии и венерологии. – 2013. – №2. – С. 53-61.

9. Новиков П.И., Колхир П.В., Муравьева Е.А., Моисеев С.В., Олисова О.Ю., Никитин

Е.А., Никифорова Н.В., Кузнецова Е.И., Мешков А.Д. Хроническая крапивница с

моноклональной секрецией иммуноглобулина M (синдром Шницлер): описание двух

клинических случаев // Фарматека. – 2013. – №15. – С. 90-96.

10. Колхир П.В., Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г., Игнатьев Д.В. Хроническая крапивница

как аутоиммунное заболевание // Российский журнал кожных и венерических

болезней. – 2013. – №5. – С. 10 – 17.

11. Колхир П.В., Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г. Эффективность дапсона при лечении

тяжелой хронической холинергической крапивницы // Эффективная фармакотерапия.

Дерматовенерология и дерматокосметология. – 2013. – №1. – С. 16-21.

12. Kolkhir P.V., Pogorelov D.S., Olisova O.Y., Kochergin N.G. Autologous serum skin test

and autoimmune biomarkers in diagnosis of chronic spontaneous urticaria // Abstract Book.

EAACI Allergy School on Allergy Diagnosis in and beyond the Skin. – Erlangen, 2013.

13. Kolkhir P.V., Pogorelov D.S., Olisova O.Y., Kochergin N.G. Evaluation of biomarkers, the

quality of life and the response to treatment in patients with chronic urticaria and reactions

to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Abstract book. EAACI Allergy School on

Allergic Reactions to Drugs – From Phenotype to Genotype. – Malaga, 2013.

14. Колхир П.В. Полная ремиссия тяжелой рефрактерной хронической холинергической

крапивницы у 33-летнего пациента после лечения дапсоном // Сборник тезисов XXX

юбилейной

научно-практической

конференции

с

международным

участием

45

Рахмановским чтениям – 30 лет: достижения и перспективы в дерматовенерологии. –

Москва, 2013. – с. 66-67.

15. Kolkhir P.V., Olisova O.Y., Kochergin N.G. Association between autoimmune and

coagulation biomarkers in chronic urticaria patients and its relation to disease activity and

quality of life. Allergy. – 2013. – 68(s97). – P. 119-120.

16. Колхир П.В., Кочергин Н.Г., Олисова О.Ю., Косоухова О.А. Оценка биомаркеров

аутоиммунитета и коагуляции у пациентов с хронической спонтанной крапивницей //

Материалы

II

Молодежного

Международного

Форума

Медицинских

Наук

«Medways». – Москва, 2013. – С. 155.

17. Джавахишвили И.С., Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г., Теплюк Н.П., Колхир П.В.

Частота реакций на лекарства у пациентов с кожными заболеваниями // Тезисы XXXI

научно-практической конференции Рахмановские чтения. Дерматология в России. –

Москва, 2014. – 3(S1). – С. 20.

18. Колхир П.В., Кочергин Н.Г., Олисова О.Ю., Косоухова О.А., Погорелов Д.С.

Современный подход к терапии хронической спонтанной крапивницы // Тезисы XXXI

научно-практической конференции Рахмановские чтения. Дерматология в России. –

Москва, 2014. – 3(S1). – С. 33.

19. Погорелов Д.С., Колхир П.В. Новые аспекты патогенеза хронической крапивницы //

Тезисы

XXXI

научно-практической

конференции

Рахмановские

чтения.

Дерматология в России. – Москва, 2014. – 3(S1). – С. 58.

20. Колхир П.В., Кочергин Н.Г., Косоухова О.А., Погорелов Д.С. Роль коагуляции в

патогенезе хронической крапивницы // Сборник тезисов XIV всероссийского съезда

дерматовенерологов и косметологов. – Москва, 2014. – С.22.

21. Javakhishvili I., Kolkhir P., Rozina T., Nekrasova T., Tepluk N. Chronic urticaria as a

possible manifestation of primary biliary cirrhosis // Allergy. – 2014. – V.69(s99). – P. 554-

555.

22. Kolkhir P., Olisova O., Kochergin N., Kosoukhova O. The biomarkers of underlying

systemic diseases in patients with chronic urticaria // Allergy. – 2014. – V.69(s99). – P. 556.

23. Pogorelov D., Kolkhir P., Nekrasova T., Olisova O., Novikov P., Moiseev S., Nikitin E.,

Kovrigina A., Melikyan A. Efficacy of rituximab, pefloxacin and elimination diet in

Schnitzler syndrome // Allergy. – 2014. – V.69(s99). – P. 558-559.

24. Vertieva E., Kolkhir P., Teplyuk N. The prevalence of severe cutaneous hypersensitivity

reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and sulfonamides // Allergy. – 2014. –

V.69(s99). – P. 376.

46

25. Kolkhir P., Olisova O., Kochergin N., Kosoukhova O. The incidence of hypersensitivity

reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with chronic urticaria //

Clinical and Translational Allergy. – 2014. – V.4(s3). – P.127.

26. Tedeschi A., Kolkhir P., Asero R., Pogorelov D., Olisova O., Kochergin N., Cugno M.

Chronic urticaria and coagulation: pathophysiological and clinical aspects // Allergy.

2014. – V.69. – I.6. – P. 683–691.

27. Kolkhir P.V., Pogorelov DS, Nekrasova TP, Nikitin EA, Olisova OY, Kovrigina AM,

Melikyan AL, Plieva LR, Moiseev SV, Novikov PI. Hyperimmunoglobulinemia E and

efficacy of elimination diet in two patients with Schnitzler syndrome // Eur Ann Allergy

Clin Immunol. – 2014. – V.46. – I.6. – P. 229-231.

28. Колхир П.В., Джавахишвили И.С., Кочергин Н.Г., Некрасова Т.П., Розина Т.П.

Хроническая крапивница, ассоциированная с первичным билиарным циррозом //

Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2014. – №17(3). – С. 22-25.

29. Колхир П.В., Кочергин Н.Г., Косоухова О.А. Современный алгоритм лечения

хронической крапивницы и особенности действия антигистаминных препаратов //

Лечащий врач. – 2014. – №5. – С. 56-60.

30. Колхир П.В., Кочергин Н.Г., Косоухова О.А. Антигистаминные препараты в лечении

хронической крапивницы: обзор литературы // Лечащий врач. – 2014. – №4. – С. 25-

30.

31. Колхир П.В., Муравьева Е.А., Олисова О.Ю., Никитин Е.А., Новиков П.И., Моисеев

В.С., Плиева Л.Р., Некрасова Т.П., Погорелов Д.С. Синдром Шницлер // Российский

журнал кожных и венерических болезней. – 2014. – №2. – С. 8-13.

32. Колхир П.В., Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г., Сулайманов Ш.А. Хроническая

крапивница: подход к диагностике среди узких специалистов и врачей общей

практики в России // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2015.

– №18(1). – C. 45-51.

33. Колхир П.В., Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г. Эндотипическая классификация

хронической спонтанной крапивницы – путь к персонифицированной терапии //

Лечащий врач. – 2015. – №5. – С. 45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГП – антигистаминные препараты

АИТ – аутоиммунный тиреоидит

АО – ангиоотек

ГКС – глюкокортикостероиды

47

ДА – дискриминантный анализ

ИЛ – интерлейкин

ЛС – лекарственное средство

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

СРБ – С-реактивный белок

ТАС – тест с аутологичной сывороткой

ТГ – тиреоглобулин

ТПО – тиреоидная пероксидаза

ТТГ – тиреотропный гормон

ФНОα – фактор некроза опухоли α

ХСК – хроническая спонтанная крапивница

ЭКБ – эозинофильный катионный белок

BDI – шкала оценки депрессии Бека

CU-Q2oL – опросник для оценки качества жизни больных хронической крапивницей

DLQI – дерматологический индекс качества жизни

EAACI – Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии

EDF – Европейский дерматологический форум

HADS – госпитальная шкала тревоги и депрессии

UAS – шкала для оценки тяжести крапивницы (Urticaria Activity Score)

WAO – Всемирная организация по аллергии

48



Похожие работы:

«Бондар Ксения Юрьевна ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ АНТИОКСИДАНТНОГО СТАТУСА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ 14.01.05 – Кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2015 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации...»

«ФАРАФОНОВА Ульяна Валентиновна РОЛЬ МУТАЦИИ ГЕНА BRAF И ЭКСПРЕССИИ НАТРИЙ-ЙОДНОГО СИМПОРТЕРА В ОПРЕДЕЛЕНИИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.17 – Хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2016 3 Актуальность проблемы Рак щитовидной железы самая частая опухоль эндокринной системы и в 85-90 % случаев представлен высокодифференцированными формами (папиллярным,...»

«КОРОТКИЙ Дмитрий Владимирович СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ Специальность 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 2 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова Министерства здравоохранения...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.