авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

1

На правах рукописи

Костина Наталья Владимировна

КОРРЕКЦИЯ ДИСГЕВЗИИ И ОЗОСТОМИИ У ПАЦИЕНТОВ С

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.01.14 – Стоматология (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2015

2

Работа

выполнена

в

Государственном

бюджетном

образовательном

учреждении

высшего

профессионального

образования

«Московский

государственный

медико-стоматологический

университет

имени

А.И.

Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ

ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России).

Научный руководитель: заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Лидия Александровна Дмитриева.

Научный консультант: почетный ученый Европы, доктор медицинских наук

Сергей Сергеевич Перцов.

Официальные оппоненты:

Даурова Фатима Юрьевна доктор медицинских наук (заведующая кафедрой

терапевтической стоматологии медицинского института ФГАОУ ВО

«Российский Университет Дружбы Народов» Министерства образования РФ);

Иванов Владимир Сергеевич заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор (ГОУ ДПО «Российская медицинская академия

последипломного образования» Минздрава России, заведующий кафедрой

терапевтической стоматологии).

Ведущее учреждение: ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации

Федерального медико-биологического агентства».

Защита состоится «20» октября 2015 г. в ___ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.03, созданного на базе

ГБОУ ВПО

МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127006, Москва,

ул. Долгоруковская д. 4.

С

диссертацией

можно

ознакомиться

в

библиотеке

Московского

государственного медико-стоматологического университета

имени А.И.

Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте университета

http://dissov.msmsu.ru.

Автореферат разослан ________________2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук

профессор

Юлия Александровна Гиоева

3

3

Актуальность исследования

Патологические состояния слизистой оболочки полости рта, в том числе

языка, могут быть обусловлены как местными причинами, так и системными

заболеваниями организма, являясь ценными диагностическими признаками

соматических нарушений (Банченко Г.В., Максимовский Ю.М., Гринин В.М.,

2000; Лукина Г.И., Базикян Э.А., 2013; Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т.,

2013).

Одной из частых патологий желудочно-кишечного тракта является

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – заболевание с развитием

характерных

симптомов

воспалительного

поражения

дистальной

части

пищевода, связанное с повторяющимся ретроградным забросом желудочного

или дуоденального содержимого. Типичный симптомокомплекс - изжога,

отрыжка, болезненное и затруднённое прохождение пищи - является

мучительным

для

пациентов,

что

негативно

сказывается

на

их

трудоспособности (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2011).

По данным Всемирного гастроэнтерологического конгресса в Шанхае

(2013 г.), актуальность проблемы ГЭРБ обусловлена серьёзными осложнениями

этой распространенной патологии, что привлекает к себе повышенное

внимание ученых и практических врачей многих стран мира (Кайбышева В.О.,

Трухманов А.С., Ивашкин В.Т., 2014).

ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее многосимптомное заболевание.

Важным аспектом данной патологии является нарушение протекания целого

комплекса физиологических процессов и биохимических реакций, что

приводит к разнообразным стоматологическим проявлениям болезни. К числу

наиболее характерных изменений полости рта у пациентов с ГЭРБ относятся

образование эрозий слизистой оболочки, эрозия эмали зубов, обильный налёт и

наличие десквамаций. Это сопровождается жжением языка, гипосаливацией,

поражением тканей пародонта, изменением вкусовой чувствительности,

4

4

галитозом (Барер Г.М., Поликанова Е.Н., 2004; Юренев Г.Л., 2007; Гажва С.И.,

Иголкина Н.А., 2013).

Широко

известно,

что

кислотосодержащие

субстраты

оказывают

повреждающее

действие

на

слизистую

оболочку

разных

отделов

пищеварительного тракта, в том числе полости рта. Стоматологические

повреждения при ГЭРБ обусловлены ацидификацией слюнной жидкости (pH

ниже 7,0) и нарушением её физико-химических свойств, что изменяет среду

обитания микроорганизмов, заселяющих ротовую полость (Леонтьев М.В.,

1999; Румянцев В.А., 2009). Следовательно, оценка состояния полости рта

играет важную роль в комплексе общеклинического и стоматологического

обследования

больных

с

ГЭРБ.

Необходимо

отметить,

что

такие

функциональные изменения ротовой полости, как нарушения вкуса и

появление неприятного запаха изо рта, являются не только проявлениями этой

патологии, но и важным фактором, ухудшающим качество жизни пациентов.

Однако в этом аспекте проблема ГЭРБ лишь частично освещена в медицинской

литературе.

В

настоящее

время

имеется

значительное

число

подходов

к

медикаментозной терапии ГЭРБ, однако эффективность излечения пациентов

составляет в среднем лишь 50,8%. В значительной степени это обусловлено

тем, что существующие методы лечения направлены только на одно звено

патогенеза данной патологии – подавление гиперсекреции соляной кислоты с

целью снижения агрессивности рефлюктанта (Ахмедов В.А., 2007). Следует

подчеркнуть, что репаративные процессы слизистой оболочки полости рта во

многом обеспечиваются полноценной гигиеной. Несмотря на значительное

число клинических исследований, посвященных проблеме ГЭРБ, в научной

литературе практически отсутствуют сведения о возможности включения

средств гигиены ротовой полости в комплексную терапию пациентов с этим

заболеванием. Целесообразность применения этих средств обусловлена

патофизиологическими механизмами развития ГЭРБ, а также связана с такими

5

5

стоматологическими проявлениями патологии, как озостомия и изменение

вкусовой чувствительности. Существенно, что в состав таких препаратов

должны входить компоненты, которые, с одной стороны, обеспечивают

антисептический эффект, а с другой - повышая саливацию, не усугубляют

стоматологический

статус.

К

ним

относятся,

в

частности,

коллагеносодержащие препараты для защиты слизистой оболочки полости рта

от повреждения кислым содержимым в результате рефлюкса, а также

солесодержащие средства для нормализации рН ротовой жидкости.

Учитывая выше изложенное, становится совершенно очевидным, что

коррекция озостомии и нарушения вкусовой чувствительности у пациентов с

ГЭРБ является актуальной проблемой медицинской науки.

Целью

исследования

явилось

изучение

возможности

коррекции

нарушений функционального состояния полости рта у пациентов с ГЭРБ путем

включения

в

комплексную

терапию

коллагеносодержащего

геля

и

солесодержащей зубной пасты.

В соответствии с поставленной целью, определены задачи:

1. Изучить морфологию вкусовых сосочков языка при экспериментальном

моделировании ГЭРБ.

2. Охарактеризовать состояние полости рта у пациентов с ГЭРБ.

3. Установить характер изменений функциональной активности вкусовых

рецепторов языка и порогов вкусовой чувствительности у пациентов с ГЭРБ до

и после комплексного лечения с применением коллагеносодержащего геля и

солесодержащей зубной пасты.

4. Определить выраженность галитоза у пациентов с ГЭРБ до и после

комплексного

лечения

с

применением

коллагеносодержащего

геля

и

солесодержащей зубной пасты.

5. Определить рН и буферную емкость ротовой жидкости у пациентов с ГЭРБ

до и после комплексного лечения с применением коллагеносодержащего геля и

солесодержащей зубной пасты.

6

6

6. Провести качественный и количественный анализ короткоцепочечных

жирных кислот (КЖК) в ротовой жидкости пациентов с ГЭРБ до и после

комплексного

лечения

с

применением

коллагеносодержащего

геля

и

солесодержащей зубной пасты.

Научная новизна

В работе впервые при экспериментальном моделировании ГЭРБ на

минипигах

продемонстрированы

морфологические

изменения

вкусовых

сосочков языка, возникающие под воздействием кислотной агрессии.

Получены новые данные о характере изменений функционального

состояния полоти рта у пациентов с ГЭРБ. Посредством применения

усовершенствованных методов пороговой густометрии и функциональной

мобильности

существенно

расширены

современные

представления

о

нарушениях вкусовой чувствительности.

Доказано, что развитие дисгевзии и озостомии у пациентов с ГЭРБ, по

крайней мере, частично связано с нарушением буферной емкости слюны и

микробиоценоза полости рта. Впервые охарактеризованы качественные и

количественные изменения КЖК, приводящие к отклонению анаэробного

индекса слюны в сторону отрицательных значений и свидетельствующие о

нарушении окислительно-восстановительного потенциала среды.

Установлено, что включение в комплексное лечение пациентов с ГЭРБ

коллагеносодержащего геля и солесодержащей зубной пасты эффективно в

плане коррекции функциональных нарушений полости рта. Это проявляется в

улучшении

показателей

вкусовой

чувствительности

и

галиметрии,

нормализации буферной емкости слюны и экосистемы полости рта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическое значение работы определяется расширением знаний о

патофизиологических механизмах нарушений функционального состояния

полости рта при ГЭРБ. Представлены новые доказательства того, что

изменения вкусовой чувствительности и развитие озостомии у пациентов с

7

7

данной патологией связаны с нарушением кислотно-основного состояния

слюны и экосистемы полости рта. Теоретически обоснована целесообразность

применения коллагеносодержащего геля и солесодержащей зубной пасты в

комплексном лечении пациентов с ГЭРБ.

Результаты исследования указывают на возможность применения

усовершенствованных методов пороговой густометрии и функциональной

мобильности с целью диагностики нарушений функций не только полости рта,

но и нижележащих отделов пищеварительного тракта. Доказано, что

исследование озостомии с применением газового анализатора является одним

из объективных методов оценки результатов лечения пациентов с ГЭРБ.

Выявлено, что газожидкостная хроматография (ГЖХ) может быть использована

как

перспективный

метод

скрининговой

диагностики

функциональных

нарушений

полости

рта.

Показана

целесообразность

включения

коллагеносодержащего геля и солесодержащей зубной пасты в комплексную

терапию ГЭРБ с целью коррекции функционального состояния полости рта и

улучшения качества жизни пациентов. Материалы исследования целесообразно

использовать в курсе преподавания пародонтологии, гастроэнтерологии,

морфологии и патофизиологии.

Методология и методы исследования

Работа состояла из экспериментальной и клинико-лабораторной части.

Экспериментальная часть включала моделирование ГЭРБ на 12

минипигах путем ежедневного орошения слизистой оболочки языка аптечным

желудочным соком из ирригатора (1 месяц) с последующей обработкой

Эмаланом. В контрольную группу входили 6 животных, подвергнутых

аналогичному

воздействию

без

последующего

применения

коллагеносодержащего геля. Препараты языка (сосочки с подлежащим

слизистым слоем) изучали под бинокулярной лупой и с помощью растрового

электронного микроскопа LEO 1450 VP (Carl Zeiss, Германия).

8

8

Клиническое обследование. Обследовано 75 пациентов – 36 мужчин (48%)

и 39 женщин (52%) – в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст 42,5 года) с

установленным диагнозом ГЭРБ, что явилось критериями включения в

исследование. Критерии невключения: заболевания ЖКТ в стадии обострения,

ВИЧ-инфекция, онкологические заболевания. Критерии исключения: желание

пациента прекратить участие в исследовании на любом этапе, аллергические

реакции или индивидуальная непереносимость исследуемых препаратов.

Обязательным условием к проведению испытаний было подписание пациентом

добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Все

пациенты получали антирефлюксную терапию по соматическому заболеванию

в комплексе со стоматологическими мероприятиями по санации полости рта.

Обследуемые были разделены на 3 группы: (1) 25 человек, использующих

традиционную гигиену полости рта, включая зубную пасту Curasept ADS 705;

(2) 25 человек, применяющих зубную пасту Parodontax Fluorid (F); (3) 25

человек, пользующихся зубной пастой Parodontax-F и Эмаланом.

Выбор препаратов для индивидуальной гигиены полости рта обусловлен

необходимостью нормализации pH полости рта, который при рефлюксе

сдвинут

в

кислую

среду.

Зубная

паста

Parodontax-F

(туба

75

мл,

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, UK) содержит растительные экстракты,

бикарбонат и фторид Na, что усиливает противовоспалительные и очищающие

свойства (создание щелочной среды, pH8). Основной компонент Эмалана

(ЗАО «Зелёная дубрава», Россия) – трехспиральный коллаген – способствует

заживлению слизистой оболочки путём формирования липидного слоя,

препятствует развитию анаэробов, нормализует природный водный баланс.

Эмалан выпускается в виде прозрачного бесцветного геля (флакон-диспенсер с

дозатором 30 мл, 130 мл).

При изучении гигиенического состояния и патологических процессов в

полости рта учитывали параметры индекса гигиены ИГ (Greene J., Vermillion J.,

1969), модифицированный индекс кровоточивости десневой борозды PBI,

9

9

пародонтальный индекс PI (Russel A.L., 1956). Для оценки количественных

изменений налета на языке использовали индекс язычного налета WTC

(Yaegaki K., 1998).

Вкусовое восприятие у пациентов с ГЭРБ оценивали посредством

усовершенствованной

методики

пороговой

густометрии

и

анализа

функциональной мобильности сосочков языка (Будылина С.М., 2006). Наличие

запаха изо рта пациентов исследовали органолептическим методом (Райт Р.Х.,

1966) и методом газового анализа (Halimeter «Interscan», USA).

Исследование рН ротовой жидкости, как наиболее информативного

показателя кислотно-основного состояния полости рта, проводили при помощи

индикаторной лакмусовой бумаги Модель 1-14 (Macherey-Nagel, Германия).

Щелочную и кислую емкость слюны определяли по методике В.К. Леонтьева и

Ю.А. Петровича (1976).

Состояние микробиоценоза полости рта у пациентов с ГЭРБ оценивали

по результатам количественного и качественного анализа КЖК, являющихся

метаболитами анаэробных и аэробных популяций индигенной микрофлоры, в

ротовой жидкости методом ГЖХ. Исследования выполнены в лаборатории

ООО «Уни-мед» совместно с профессором М.Д. Ардатской.

Курс лечения пациентов всех групп составил 4 недели. Критериями

оценки эффективности комплексной терапии явилась положительная динамика

индексов

гигиены,

клинических

симптомов,

параметров

КЖК

и

рН,

показателей вкусового восприятия и галиметрии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения функционального состояния полости рта при ГЭРБ проявляются

в озостомии и расстройстве вкусовой чувствительности, что сопровождается

морфологическими изменениями рецепторного аппарата языка.

2. Развитие дисгевзии и озостомии при ГЭРБ обусловлено изменением

буферной емкости слюны и нарушением экосистемы полости рта.

10

10

3. Включение коллагеносодержащего геля и солесодержащей зубной пасты в

комплексную терапию ГЭРБ сопровождается тенденцией к нормализации

функциональных нарушений полости рта, связанных с кислотной агрессией и

проявляющихся, в частности, в дисгевзии и озостомии.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на Международной

научно-практической

конференции

«Современные

аспекты

озостомии»

(Москва, 2011) и конференции «СЭТ в стоматологии» (Москва, 2013).

Диссертационная работа апробирована на кафедральном совещании кафедры

пародонтологии стоматологического факультета и отделения терапевтической

стоматологии и пародонтологии стоматологической клиники ФДПО ГБОУ

ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова (20.02.2015).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

На первом этапе исследования изучено морфологическое строение

сосочков языка минипигов при моделировании ГЭРБ. При использовании

бинокулярной лупы выявлена тенденция к сглаживанию рельефа языка в

обработанных желудочным соком зонах. Эти макроскопические изменения

отражались и на тонком строении языка. Рассматривая влияние кислотной

агрессии на желобоватые сосочки, установлено, что в зоне ороговения

отсутствуют остроконечные вершины, вероятно, в результате их слущивания

(рис. 1а, 1б) (Дмитриева Л.А., Костина Н.В., 2011). Зона желоба вокруг

грибовидных сосочков имела большое количество складок, а выступ «гриба»

был сглажен. Листовидные сосочки на некоторых участках просматривались в

виде конусовидных выростов, теряя вытянутую форму, отламывались, оставляя

следы ранее присутствующих сосочков.

Таким образом, при моделировании ГЭРБ у минипигов наблюдалась

картина агрессивного действия соляной кислоты на слизистую оболочку языка.

Применение Эмалана способствовало восстановлению рельефа через одну

неделю,

в

отличие

от

контрольных

животных,

характеризующихся

а)

б)

Рис.1. Контрольная группа (без Эмалана). Язык после обработки желудочным соком.

Желобоватый сосочек. Увеличение: а) ×77; б) ×2000).

а)

б)

Рис.2. Опытная группа. Желобоватый сосочек языка после воздействия желудочного сока с

последующей обработкой Эмаланом. Увеличение: а) ×500; б) ×2000).

Второй

этап

работы

заключался

в

проведении

клинического

и

лабораторного исследования пациентов с установленным диагнозом ГЭРБ.

В структуре жалоб пациентов преобладали привкус кислого и горького во

рту (28-32%), изменение вкуса (32-44%) и кровоточивость дёсен (40-48%).

Неприятный запах изо рта определялся в 80-88% случаях, десквамативные

изменения – в 28-32%. Налёт на языке, выявленный у 72-84% обследованных,

свидетельствует об изменениях в сосочковом аппарате, связанных с рефлюксом

11

11

нормализацией морфологической картины языка в более отдаленные сроки

(рис. 2а, 2б) (Дмитриева Л.А., Костина Н.В., 2011).

Индексы

гигиены

ИГ (ед.)

PI (ед.)

PBI (%)

WTC (ед.)

р

«межгрупповое»

0,14

0,001

0,001

0,001

0,001

0,001

0,001

0,85

Группы

I группа (n=25)

II группа (n=25)

III группа (n=25)

До лечения

После лечения

2,17±0,14

2,19±0,17

2,27±0,18

1,06±0,07

0,79±0,14

0,26±0,02

% изменения

51,2 %

66,4 %

88,0 %

0,001

р – «до-после»

0,001

0,001

До лечения

После лечения

0,97±0,06

0,42±0,03

1,40±0,05

1,60±0,07

0,43±0,02

0,30±0,02

% изменения

57,2 %

69,2 %

р – «до-после»

0,001

0,001

81,4 %

0,001

До лечения

После лечения

18,36±0,96

24,04±1,47

45,48±1,56

7,07±0,39

6,70±0,41

6,70±0,50

% изменения

61,6 %

72,2 %

85,2 %

0,001

р – «до-после»

0,001

0,001

0,001

12

12

кислого содержимого в полость рта. Результаты индексной оценки состояния

полости рта до и после лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Оценка ИГ, PI, PBI и WTC в трех исследуемых группах до и после лечения

До лечения

После лечения

0,48

0,001

0,001

7,10±0,21

7,12±0,24

7,48±0,26

2,74±0,11

1,94±0,09

1,27±0,07

% изменения

61,6 %

73,0 %

83,2 %

р – «до-после»

0,001

0,001

0,001

До начала лечения ИГ и WTC практически не различались между

пациентами 3-х групп. Выявлены статистически значимые межгрупповые

отличия показателей PI и PBI (p0,001). Наихудшие значения этих индексов

отмечены у пациентов 3-й группы, что учитывалось при анализе результатов

лечения.

После проведения комплексной терапии у пациентов наблюдалось

снижение всех указанных индексов. Существенно, что ИГ, PI и WTC после

лечения статистически значимо отличались между тремя группами (p0,001),

что косвенно указывает на разную степень снижения данных индексов. В этих

условиях межгрупповых различий PBI не обнаружено. Однако исходно худшие

показатели этого индекса у пациентов 3-й группы свидетельствуют о большей

эффективности результатов лечения этих пациентов.

Таким

образом,

комплексная

терапия

приводила

к

улучшению

гигиенического состояния полости рта у пациентов всех групп. Однако

наиболее выраженные изменения изученных показателей индексной оценки

отмечены при применении препаратов Эмалан и Parodontax-F.

I группа (n=25, M±m)

II группа (n=25, M±m)

III группа (n=25, M±m)

Вещество

Норма

до

после

до

после

лечения

лечения

лечения

лечения

после

лечения

до лечения

0,25-1,25%

р

0,25-1,25%

р

0,05-1,25%

1,23±0,45

1,80±0,41

0,84±0,12

1,63±0,41

0,36

0,69±0,15

2,05±0,38

0,80±0,09

0,80±1,14

1,19±0,43

0,85±0,35

0,005

1,84±0,37

0,63±0,14

0,005

Сладкое

Соленое

Кислое

Горькое

0,01

0,008

0,008

2,15±0,23

0,89±0,15

1,83±0,27

0,65±0,17

2,15±0,26

0,72±0,09

13

13

Одним из ведущих критериев оценки состояния слизистой оболочки

языка у пациентов при ГЭРБ является изменение вкусового рецепторного

аппарата. Результаты исследования вкусового восприятия на различные виды

раздражителей до и после лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки вкуса в трех группах по показателям густометрии до и после лечения (%)

р

0,005

0,008

0,005

0,0001-

0,0034±

0,0019±

0,0029±

0,0016±

0,0038±

0,0021±

0,003%

0,0006

0,0005

0,0006

0,0006

0,0009

0,0004

р

0,09

0,23

0,06

Лечение пациентов анализируемых групп привело к восстановлению

вкусовой чувствительности на все виды вкусовых раздражителей. Однако в

большей мере это отразилось на улучшении показателей восприятия солёного

(на

61,0-65,8%)

и

кислого

(58,8-66,3%).

Это,

вероятно,

обусловлено

восстановлением рН полости рта, так как до проведения комплексной терапии

повышение порогов восприятия указанных раздражителей зависело, в первую

очередь, от заброса кислоты из желудка.

У пациентов всех групп вкусовое восприятие горького и сладкого до

лечения несущественно отличалось от нормы, что связано со сходными

физиологическими механизмами восприятия этих веществ (Самойлов В.О.,

1983). После проведения комплексного лечения показатели оценки чувства

горького и сладкого улучшались на 42,7-43,9 и 28,1-50,8% соответственно.

Нарушение функционального состояния пищеварительного тракта при

ГЭРБ приводит к изменению уровня мобилизации и демобилизации вкусовых

сосочков языка, характеризующему амплитуду гастро-лингвального рефлекса

(ГЛР) (Зайко Н.С., 1958). Показатели мобилизации вкусовых сосочков языка у

пациентов обследуемых групп до и после лечения представлены в таблицах 3,4.

Уровень мобилизации (%, M±m)

Количество и процент пациентов с

натощак (Норма = 75-91%)

отклонением уровня мобилизации от

Группа

обследования

I (n=25)

II (n=25)

III (n=25)

р

0,001

нормы натощак

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

68,0±1,5

72,0±1,6

75,0±0,6

80,0±0,8

70,0±1,5

75,0±1,4

19 (76,0%)

17 (68,0%)

15 (60,0%)

11 (44,0%)

0 (0%)

12 (48,0%)

*р0,001 межгрупповые различия динамики уменьшения процентного числа пациентов с нарушением

мобилизации вкусовых сосочков языка после лечения.

Таблица 4. Уровень мобилизации вкусовых сосочков языка у пациентов с ГЭРБ после еды до и после лечения

Уровень мобилизации (%, M±m)

Количество и процент пациентов с

после еды (Норма = 49-54%)

отклонением уровня мобилизации от

р

1,0

Группа

обследования

I (n=25)

II (n=25)

III (n=25)

нормы после еды

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

25 (100,0%)

25 (100,0%)

25 (100,0%)

25 (100%)

25 (100,0%)

25 (100,0%)

74,0±1,4

73,0±1,3

80,0±1,5

70,0±1,6

84,0± 1,3

70,0±1,8

*р=1,0 при сравнении исходных показателей уровня мобилизации в трех исследуемых группах.

Исходный уровень мобилизации вкусовых сосочков языка у пациентов

разных групп натощак и после еды отличались от состояния нормы.

Проведение комплексного лечения оказывало несущественное влияние на

данный показатель. Однако после лечения выявлены статистически значимые

межгрупповые различия динамики уменьшения процентного числа пациентов с

отклонениями от нормы (р0,001). После комплексной терапии процент

пациентов с нарушением мобилизации вкусовых сосочков языка до еды

снизился в первой группе на 16%, во второй и третьей группах – на 44 и 20%

соответственно. Несмотря на положительную динамику уровня мобилизации

вкусовых сосочков языка после еды, выявленную у пациентов после лечения,

ни в одной группе не достигнуто полной нормализации данного показателя

(статистически незначимые отличия, р=1,0).

Таким образом, сравнительное исследование вкусовой чувствительности

по значениям порогов восприятия раздражителей и уровня мобилизации

сосочков языка до и после приёма пищи – показателям ГЛР – позволяет

оценить состояние не только вкусового рецепторного аппарата, но и

14

14

Таблица 3. Уровень мобилизации вкусовых сосочков языка у пациентов с ГЭРБ натощак до и после лечения

Период

Число пациентов (% от всей группы)

Группа

I группа

I группа

II группа

II группа

III группа

III группа

Значение р

0,54

0,08

0,01

0 баллов

1 балл

2 балла

3 балла

4 балла

5 баллов

времени

До лечения

5 (20%)

4 (16%)

6 (24%)

7 (28%)

4 (16%)

5 (20%)

2 (80%)

5 (20%)

6 (24%)

3 (12%)

2 (8%)

3 (12%)

2 (8%)

2 (8%)

2 (8%)

После лечения

11 (44%)

До лечения

После лечения

14 (56%)

До лечения

После лечения

16 (64%)

3 (12%)

4 (16%)

5 (20%)

4 (16%)

7 (28%)

3 (12%)

15

15

нижележащих отделов пищеварительного тракта у пациентов с ГЭРБ, что

является ценным диагностическим признаком.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что включение в

комплексное лечение пациентов с ГЭРБ коллагеносодержащего геля Эмалана и

солесодержащей зубной пасты Parodontax-F сопровождается улучшением

вкусового

восприятия.

Это

иллюстрирует

положительный

эффект

предложенной терапии и позволяет сделать вывод о возможности коррекции

вкуса у пациентов с данной патологией.

В ходе обследования установлено, что 88% пациентов предъявляют

жалобы на неприятный запах изо рта или галитоз, обусловленный наличием в

выдыхаемом воздухе летучих серных соединений (ЛСС). Динамика степени

галитоза в трех исследуемых группах до и после лечения, согласно данным

органолептического метода, представлена в таблице 5.

Таблица 5. Распределение пациентов по уровню галитоза (в баллах) согласно данным органолептического

исследования до и после лечения

4 (16%)

4 (16%)

4 (16%)

4 (16%)

1 (4%)

1 (4%)

1 (4%)

3 (12%)

1 (4%)

1 (4%)

1 (4%)

0

До начала лечения большинство пациентов имело среднюю степень

выраженности галитоза (2-3 балла). После комплексного лечения уровень

галитоза снизился во всех группах (0-1 балл). У пациентов 1-й группы различия

выраженности галитоза до и после лечения были незначительными (р=0,54). Во

2-й группе выраженность галитоза снизилась более выражено, однако различия

данного показателя до и после лечения не достигли статистической значимости

(р=0,08). После комплексного лечения с применением коллагеносодержащего

геля Эмалана и солесодержащей зубной пасты Parodontax-F отмечено

максимальное снижение уровня галитоза. Таким образом, различия степени

Показатели выраженности галитоза

До

После

Изменение выраженности по

лечения*

лечения++

отношению к исходному (до лечения), %

215,1±17,8

101,8±8,3

52,7

197,1±15,7

99,7±7,6

49,4

203,9±16,0

103,9±9,2

49,0

Значение

р

0,44

Число

пациентов

Группа

Группа 1

25

Группа 2

25

Группа 3

25

16

16

выраженности галитоза у пациентов 3-й группы до и после лечения были

статистически значимы (р=0,01).

Результаты исследования выраженности озостомии у пациентов с ГЭРБ

до и после лечения посредством галиметрического анализа представлены в

таблице 6 и рисунке 3.

Таблица 6. Выраженность галитоза по данным галиметра до и после лечения (ppb, M±m)

обследуемых групп (р=0,81). Данный факт делает правомерным проведение

сравнительного анализа динамики галитоза у этих пациентов на фоне терапии.

Степень изменений галиметрических показателей после комплексного лечения

оказалась сходной у пациентов трех групп (р=0,44).

Проведение комплексного лечения с применением зубных паст Curasept

ADS 705 и Parodontax-F приводило к снижению галиметрических показателей

*р=0,81 при сравнении исходных показателей выраженности галитоза в трех исследуемых группах;

++

р0,05 при сравнении выраженности галитоза до и после лечения в каждой группе.

++

++

++

до лечения

после

лечения

1 группа

2 группа

3 группа

Рис. 3. Выраженность галитоза у пациентов разных групп до и после лечения (ppb).

*p0,05 при сравнении с данными до лечения.

Уровень галитоза до лечения практически не отличался у пациентов

рН слюны, норма = 6,8-7,4

До лечения (M±m)

После лечения (M±m)

5,9±0,5

6,8±0,9

6,1±0,8

7,0±0,9

5,8±0,4

6,9±0,7

Число

пациентов

р

0,23

Группа

Изменение

выраженности, %

15,3

14,8

19,0

Группа 1 (n=25)

25

Группа 2 (n=25)

25

Группа 3 (n=25)

25

17

17

на 52,7 и 49,4% соответственно. Однако результаты нашего исследования

показали, что при этой патологии предпочтительно включение в комплексную

терапию зубной пасты Parodontax-F и коллагеносодержащего геля Эмалана.

Данное заключение основывается на том, что использование указанного

терапевтического подхода у пациентов 3-й группы более эффективно устраняло

неприятный запах изо рта и улучшало гигиеническое состояние пародонта по

сравнению с традиционно используемой пастой.

Нами установлено, что до 44% пациентов с ГЭРБ указывали на

повышенную

чувствительность

зубов,

обусловленную

некариозным

поражением – эрозией эмали. Это является частой патологией при ГЭРБ и

связано с изменением неорганического состава ротовой жидкости и снижением

рН (5,8 – 6,1). Результаты оценки кислотности слюны до и после лечения

представлена в таблице 7.

Таблица 7. рН слюны пациентов до и после лечения

Комплексное лечение улучшало показатели рН слюны у пациентов всех

трех групп. После проведения терапии кислотность слюны соответствовала

норме.

Межгрупповых

различий

динамики

рН

ротовой

жидкости

не

обнаружено (р=0,23).

Результаты

исследования

буферной

емкости

слюны,

учитывая

водородный показатель, по кислоте и по щелочи, до и после проведения

лечения представлены в таблицах 8 и 9.

Таблица 8. Изменения буферной емкости слюны по кислоте в трех исследуемых группах за период лечения

Буферная емкость слюны по кислоте (мэкв/л, M±m),

норма = 8,21 ± 0,51 мэкв/л

До лечения

После лечения

Изменение выраженности, %

Число

пациентов

p

0,29

Группа

Группа 1 (n=25)

25

5,75±0,52

7,19±0,64

25,1

Группа 2 (n=25)

25

5,84±0,76

7,08±0,88

21,0

Группа 3 (n=25)

25

5,60±0,62

7,34±0,75

31,0

Буферная емкость слюны по щелочи (мэкв/л, M±m),

норма = 47,52 ± 0,46 мэкв/л.

До лечения

После лечения

Изменение выраженности, %

Число

пациентов

Группа

р

0,34

Группа 1 (n=25)

25

Группа 2 (n=25)

25

Группа 3 (n=25)

25

14,3

12,8

11,4

58,45±3,54

50,12±4,51

55,24±6,27

48,16±7,13

60,56±5,14

53,67±6,11

До начала лечения у пациентов всех групп буферная емкость ротовой

жидкости по кислоте была снижена, а по щелочи – повышена по сравнению с

нормой. После курса терапии выявлено повышение буферной емкости слюны

по кислоте (на 21-31%) и снижение буферной емкости слюны по щелочи (на

11,4-14,3%) до значений, близких к нормальным.

Таким образом, проведение комплексного лечения с применением

коллагеносодержащего геля Эмалана и солесодержащей зубной пасты

Parodontax-F сопровождалось нормализацией рН и буферной емкости слюны у

пациентов с ГЭРБ. Полученные результаты свидетельствует о

нейтрализации рефлюктанта в результате комплексной терапии.

химической

Поражение

слизистой

оболочки

полости

рта

кислосодержащими

субстрактами приводит к нарушению состава микроорганизмов ротовой

жидкости, обусловленному изменением среды их обитания (Поздеев О.К.,

2006). Одной из биологических особенностей микрофлоры является синтез

КЖК, которые образуются в результате метаболизма сахаролитической и

протеолитической микрофлоры. Это играет важную роль во взаимоотношениях

хозяина

и

его

микрофлоры

как

в

физиологическом,

так

и

в

патофизиологическом плане, отражая различные процессы в полости рта. В

нашей работе впервые проведена оценка состояния микробиоценоза полости

рта

у

пациентов

с

ГЭРБ

методом

ГЖХ.

Такой

подход

позволил

диагностировать нарушения функционального состояния полости рта у

пациентов с этой патологией.

В ходе исследования изучены профили КЖК с числом углеродных атомов

С2-С4 (pCn = Сn/ (С2 + С3 + C4), где С2 – уксусная кислота, С3 – пропионовая

кислота, C4 – масляная кислота. Эти КЖК вносят основной вклад в общий пул

18

18

Таблица 9. Изменения буферной емкости слюны по щелочи в трех исследуемых группах за период лечения

p С2

p С3

p С4

АИ

p изоCn

(мг/г)

(ед)

(ед)

(ед)

(ед)

(ед)

Группы

Норма

Пациенты

до лечения

1 группа после

лечения

2 группа после

лечения

3 группа после

лечения

изоС5/С5

1,40±0,07

0,810±0,009

0,145±0,007

0,045±0,002

-0,223±0,011

0,050±0,004

до 3,1

1,74±0,16*

1,69±0,23

1,51±0,45

**

1,36±0,23

**

0,752±0,007*

0,227±0,009*

0,021±0,006*

-0,330±0,019*

0,751±0,011*

0,219±0,007*

0,030±0,004*

-0,332±0,017*

0,784±0,008*,

0,178±0,006*,

0,038±0,005

-0,275±0,014*,

**

**

**

**

0,791±0,010

0,169±0,008*,

0,040±0,005

-0,264±0,013*,

**

**

**

**

0,034±0,004*

7,3±2,1*

0,040±0,006

0,046±0,005

**

0,052±0,005

**

6,4±1,6*

4,3±1,2*,

**

3,6±1,0**

19

19

кислот и значения окислительно-восстановительного потенциала среды –

анаэробный индекс (АИ): АИ = (С3 + С4) / С2.

Результаты определения абсолютного содержания КЖК у пациентов с

ГЭРБ до и после лечения представлены в таблице 10.

Таблица 10. Абсолютное содержание КЖК (∑), профили С2 – С4 кислот (p С2 p – С4), значения АИ,

относительное суммарное содержание изокислот в суммарном содержании С2-С6 (p изоCn), отношения

изоC5/C5 в слюне у исследуемых групп до и после лечения (стандартное лечение, Paradontax, Эмалан и

Parodontax)

Примечание: *p0,05 при сравнении показателей с группой практически здоровых пациентов (норма);

**p0,05 при сравнении показателей на фоне лечения.

У пациентов с ГЭРБ наблюдалось выраженное увеличение абсолютной

концентрации КЖК в слюне, что указывает на повышение функциональной

активности и численности микрофлоры полости рта. Показано снижение

относительного содержания уксусной (С2) и масляной (С4) кислот при резком

увеличении доли пропионовой (С3). Эти изменения профиля С2-С4 кислот

свидетельствуют об активации анаэробных популяций микроорганизмов, в

частности бактероидов и пропионибактерий, продуцирующих пропионовую

кислоту, при снижении метаболической активности других представителей

анаэробного звена (Clostridium и Fusobacterium). Данный факт подтверждается

отклонением АИ в сторону резко отрицательных значений. Обнаруженное

уменьшение суммарного относительного содержания изокислот иллюстрирует

снижение протеолитической активности микроорганизмов при воспалительных

заболеваниях у пациентов с ГЭРБ, возможно, за счет уменьшения слизе –

(муцино) образования (Свирин В.В., Богданова В.О., Ардатская М.Д., 2010).

20

20

Выявленное в нашей работе увеличение показателя изоС5/С5 у пациентов с

ГЭРБ иллюстрирует повышение численности и активности остаточной, условно-

патогенной флоры.

Изменения количественного и качественного содержания КЖК в слюне

пациентов с ГЭРБ указывают на нарушение физиологических процессов в

полости рта, обусловленное агрессивным воздействием рефлюктанта.

После

комплексного

лечения

у

большинства

пациентов

отмечена

положительная динамика со стороны КЖК. Абсолютная концентрация КЖК в

слюне снизилась у пациентов 1-й группы на 2,8% (р0,05), 2-й группы – на

13,2%, 3-й группы – на 21,8% (р0,05). Относительное содержание уксусной

кислоты незначительно снижалось в 1-й группе, но возрастало на 4,2 и 5,1%

соответственно во 2-й и 3-й группах пациентов (р0,05). У всех пациентов после

проведения

терапии

выявлено

снижение

относительного

содержания

пропионовой кислоты, но возрастание доли масляной кислоты. Существенно, что

указанные изменения были наиболее выражены у пациентов 3-й группы,

получавших комплексное лечение с Эмаланом и Parodontax-F (р0,05). После

проведения терапии значения АИ практически не изменялись у пациентов 1-й

группы, но проявляли тенденцию к нормализации во 2-й и 3-й группах. Это

выражалось в увеличении АИ у пациентов указанных групп на 16,6 и 20%

соответственно (р0,05). Относительное суммарное содержание изокислот после

лечения возрастало у пациентов 1-й группы на 17,6%, 2-й группы – на 35,2%, 3-й

группы – на 52,9% (р0,05).

Таким образом, у пациентов с ГЭРБ комплексное лечение с применением

коллагеносодержащего

геля

Эмалана

и

солесодержащей

зубной

пасты

Parodontax-F

сопровождалось

повышением

метаболической

активности

микрофлоры, восстановлением качественного состава и баланса анаэробной и

аэробной популяций микрофлоры, улучшением процессов протеолиза и

деконтаминации условно-патогенных микроорганизмов. Указанные изменения

наблюдались при восстановлении окислительно-восстановительного потенциала

21

21

среды обитания микроорганизмов. Следовательно, включение Эмалана и

Parodontax-F в комплексную терапию пациентов с ГЭРБ способствует

восстановлению

показателей

микробного

метаболического

паспорта,

что

свидетельствует о тенденции к нормализации экосистемы полости рта.

Представленные результаты свидетельствуют о том, что коррекция

микроэкологических нарушений и их последствий у пациентов с ГЭРБ

патогенетически обоснована. При этом средствами для комплексного лечения

указанной патологии могут быть коллагеносодержащий гель Эмалан и

солесодержащая зубная паста Parodontax-F.

Проведенное исследование позволяет прийти к общему заключению о том,

что включение коллагеносодержащего геля Эмалана и солесодержащей зубной

пасты Parodontax-F в комплексное лечение пациентов с ГЭРБ способствует

коррекции функционального состояния полости рта. Это проявляется, в

частности, в улучшении вкусового восприятия и галиметрических показателей,

что в итоге приводит к повышению качества жизни пациентов с данной

патологией.

Выводы

1. Экспериментальное

моделирование

ГЭРБ

у

минипигов

приводит

к

появлению

макроскопических

и

морфологических

признаков,

иллюстрирующих агрессивное действие желудочного сока на слизистую

оболочку языка. Применение коллагеносодержащего геля сопровождается

восстановлением рельефа слизистой оболочки языка с четким контурированием

вкусовых сосочков.

2. В структуре жалоб пациентов с ГЭРБ преобладают неприятный запах изо рта

и изменения вкуса. Гипосаливация и эрозия эмали зубов отмечены более чем у

половины обследованных. При осмотре выявлено наличие обильного налета на

языке и десквамаций, свидетельствующее об изменениях сосочкового аппарата

и сопровождающееся изменениями тканей пародонта различной степени

тяжести.

22

22

3. Пациенты с ГЭРБ до лечения характеризуются повышенной вкусовой

чувствительностью к кислым и соленым раздражителям. Выявлено снижение

уровня мобилизации вкусовых сосочков языка натощак и повышение данного

показателя после еды, что свидетельствует об извращении гастролингвального

рефлекса. Комплексное лечение с применением коллагеносодержащего геля и

солесодержащей

зубной

пасты

улучшает

показатели

вкусовой

чувствительности, но не влияет на функциональную мобильность вкусовых

рецепторов языка у пациентов с ГЭРБ.

4. Органолептическое и галиметрическое исследование выявило наличие

озостомии у пациентов с ГЭРБ. Включение солесодержащей зубной пасты в

комплексное

лечение

сопровождается

тенденцией

к

нормализации

галиметрических

показателей,

что

является

одним

из

индикаторов

эффективности проведенной терапии.

5. Значения рН слюны у пациентов с ГЭРБ смещены в кислую сторону. При

этом буферная емкость слюны по кислоте снижена, а по щелочи – повышена по

сравнению с нормой. Проведение комплексного лечения с применением

коллагеносодержащего геля и солесодержащей зубной пасты приводит к

нормализации рН и буферной емкости слюны, что свидетельствует о

химической нейтрализации рефлюктанта.

6. У пациентов с ГЭРБ до лечения отмечены следующие качественные и

количественные изменения короткоцепочечных жирных кислот в слюне:

выраженное увеличение общего содержания короткоцепочечных жирных

кислот, возрастание уровня пропионовой кислоты при снижении концентрации

масляной и уксусной кислот, уменьшение относительного содержания

изокислот, повышение отношения изовалериановой кислоты к валериановой

кислоте. Это сопровождается отклонением анаэробного индекса в область резко

отрицательных

значений.

Комплексное

лечение

с

применением

коллагеносодержащего геля и солесодержащей зубной пасты способствует

восстановлению

показателей

микробного

метаболического

паспорта

у

23

23

пациентов с ГЭРБ, что свидетельствует о тенденции к нормализации

экосистемы полости рта.

7. Включение

нативного

трехспирального

активированного

коллагеносодержащего геля и солесодержащей зубной пасты в комплексное

лечение

пациентов

с

ГЭРБ

способствует

коррекции

функционального

состояния полости рта, что проявляется в улучшении вкусового восприятия и

галиметрических показателей.

Практические рекомендации

1. В дополнение к основной терапии пациентам с ГЭРБ рекомендовано

использование

зубной

пасты

Parodontax-F

в

качестве

эффективного

противовоспалительного

средства

индивидуальной гигиены полости рта,

утром и вечером с применением специальной щетки для чистки языка.

2. Местное лечение повреждённой слизистой оболочки полости рта и языка у

пациентов с ГЭРБ следует проводить с использованием коллагеносодержащего

геля Эмалана, нанося его тонким слоем непосредственно на повреждённые

участки 8-10 раз в день.

3. Контроль эффективности антигалитозной терапии следует проводить на

газовом анализаторе (Halimeter «Interscan», USA).

4. Метод

ГЖХ

может

быть

использован

для

диагностики

гастроэнтерологических заболеваний, определения качественного состава и

нарушений микрофлоры полости рта. Способ отличается высокой точностью

верификации видового состава микроорганизмов при сокращении времени

получения результатов и снижении стоимости исследования.

5. Учитывая медико-социальную значимость ГЭРБ, пациентам с поражениями

тканей пародонта и эмали зубов рекомендован осмотр врача-стоматолога 1 раз

в 6 месяцев с контролем индексов гигиены и галиметрии.

24

24

Список опубликованных работ

1.

Морфологическое

изучение

сосочков

языка

при

моделировании

гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В. Маев, Н.В. Костина, Д.И.

Гаматаева, О.А. Георгиева // Институт стоматологии. - 2011. - № 3. - С. 88-89.

2.

Сравнительные аспекты сочетанного использования солесодержащих

зубных паст и коллагеновых препаратов при лечении плоского лишая и

лейкоплакии слизистой оболочки полости рта / Б.Н. Хубутия, О.А. Георгиева, Т.Л.

Осипова, Н.В. Костина, Е.В. Маркина // Естественные и технические науки. -

2011. - Т.56, № 6. - С. 205-208.

3.

Будылина, С.В. Исследование вкусовой чувствительности у пациентов с

гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / С.В. Будылина, Н.В. Костина //

Качество жизни, психология здоровья и образование. Междисциплинарный

подход: материалы междунар. науч.-практ. конф. - 2013. - М. - С. 53-55.

4.

Костина, Н.В. Состояние микробиоценоза полости рта у пациентов с

ГЭРБ и возможность его коррекции / Н.В. Костина, М.Д. Ардатская, Л.А.

Дмитриева // Пародонтология. - 2013. - № 2. - С. 3-8.

5.

Костина, Н.В. Коррекция дисгевзии и озостомии у пациентов с

гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Н.В. Костина // Материалы

Российского национального конгресса «Человек и лекарство. - 2013. - С. 82.

6.

Будылина, С.В. Исследование функциональной мобильности вкусовых

рецепторов при гастроэзофагеальном рефлюксе / С.В. Будылина, Н.В. Костина //

Научные труды IV съезда физиологов СНГ. - 2014. - С. 94.

7.

Эффективность

использования

солесодержащих

зубных

паст

в

комплексном лечении у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом / О.О.

Янушевич, Дмитриева Л.А., Костина Н.В. и др. // Пародонтология. - 2015. - № 2.

- С. 61-66.

8.

Вкусовое

восприятие

при

клиническом

симптомокомплексе

гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / С.В. Будылина, Дмитриева Л.А., Н.В.

Костина и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -

2015. - №2. - С.51-55.

Подписано в печать: 27.04.2015

Тираж: 100 экз. Заказ № 177

Отпечатано в МедТА-Принт

Подписано в печать: 23.06.2015

127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 32.



Похожие работы:

«ОРЛОВ ВЛАДИМИР АЛЕКСЕЕВИЧ ЗАКОНОМЕРНОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ (ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ) 14.03.03 – патологическая физиология 14.01.06 – психиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры общей патологии и...»

«Гриненко Елена Анатольевна Особенности мозгового кровотока у пациентов трудоспособного возраста с нестабильностью шейного отдела позвоночника 14.01.11 – Нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2015 Научные консультанты: Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, доцент Официальные оппоненты: МУСИН Рашит Сяитович ТРУТЕНЬ Виктор Павлович КАДЫКОВ Альберт Серафимович доктор медицинских наук, профессор,...»

«Николаева Екатерина Владимировна ОЦЕНКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ C ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Специальность 14.01.22 — Ревматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва — 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой. Научный руководитель: кандидат медицинских наук...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.