авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

АЗИМОВА

САОДАТ МУСТАФОЕВНА

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ В И С В ТАДЖИКИСТАНЕ

(ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА,

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Душанбе – 2015

Работа выполнена в ГУ «Институт гастроэнтерологии» Министерства

здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан

Научные консультанты: академик АН и АМН МЗ и СЗН Республики Таджи-

кистан,

доктор

медицинских

наук,

профессор

Мироджов

Гиесиддин

Кудбиддинович

доктор медицинских наук Дустов Абдусамад

Официальные оппоненты: Профессор кафедры пропедевтики внутренних бо-

лезней лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сече-

нова,

доктор

медицинских

наук,

профессор

Шептулин

Аркадий

Александрович

Декан терапевтического факультета Государственного образовательного учреж-

дения «Институт последипломного образования в сфере здравоохранения Респуб-

лики Таджикистан», иностранный член Академии наук РФ, доктор медицинских

наук, профессор Одинаев Фарход Исматуллоевич

Директор медицинского центра «Жасмин», доктор медицинских наук Раджабова

Назира Ибрагимовна

Ведущая организация: Первый Санкт-Петербургский государственный меди-

цинский университет им. акад. И.П. Павлова

Защита состоится «___» ______________ 2015 года в ____ часов на заседании

диссертационного совета Д 737.005.02 при Таджикском государственном меди-

цинском университете им. Абуали ибни Сино (734003, Республика Таджики-

стан, г. Душанбе, пр. Рудаки 139, http://www.tajmedun.tj )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Таджикского государствен-

ного медицинского университета им. Абуали ибни Сино и на сайтах:

(www.tajmedun.tj) и www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан «___»______________ 2015 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

Бабаева Лола Абдунаимовна

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронические гепатиты (ХГ) представляют со-

бой одну из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Ак-

туальность обусловлена этиологическим разнообразием, высоким уровнем за-

болеваемости, смертности, повсеместным распространением гепатотропных

вирусов. Наиболее сложную проблему представляют хронические вирусные ге-

патиты – В и С вследствие высокой степени прогрессирования процесса в цир-

роз печени или гепатоцеллюлярную карциному [Х.Х. Мансуров, Г.К. Миро-

джов, 2010; H.I. Yang, S.H. Yeh, 2008]. Хронические вирусные гепатиты широко

распространены среди населения всего земного шара. В настоящее время во

всем мире насчитывается 350 миллионов человек, инфицированных вирусом

гепатита В (HBV), из этого числа у 15-25% (750 тыс.) в год наступает леталь-

ный исход в связи с развитием гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза пе-

чени.

Распространенность хронического гепатита В в странах Европы и США

составляет от 0,2% до 1%, на Дальнем Востоке и Африке – 8-15%, в России –

7%, а в республиках Центральной Азии – 15-20%.

Что касается хронического гепатита С, то самое высокое распространение

наблюдается в Заире – 6%, Японии – 16%, а в странах Центрально-Азиатского

региона, по некоторым данным, достигает 14-20% [M. Mizokami, T. Nakono et

al., 1999; L.E. Taylor, T. Swam et al., 2012; B. Hasarizadeh, Z. Dore et al., 2013].

Следует отметить, что до настоящего времени все ещё не изучена распро-

страненность хронических гепатитов В и С в Таджикистане, что имеет важное

значение для профилактики цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Около 3% населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С

(HCV), что составляет почти 170 миллионов человек. Хотя хроническая HCV-

инфекция через 20 лет от начала инфицирования приводит к циррозу печени,

однако, до настоящего времени еще недостаточно изучены многие аспекты

ХГС. Потребление алкоголя, наркотических веществ и коинфекция другими

вирусами (таких как HIV, HBV и других) ускоряют развитие цирроза печени

3

[Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 2007; Игнатова, Т.М., 2008; Anthony Tanoto

Tan et all., 2008; Chien Y.C., Kirk G.D. et all., 2009].

В проблеме хронических гепатитов В и С (ХГВ и ХГС) все ещё не разра-

ботанными остаются основные механизмы патогенеза, вопросы этиологической

терапии и прогноза. При назначении противовирусной терапии прежде всего

необходимо учитывать степень виремии, генотип вируса, маркеры некроза и

иммунологические показатели. В последние годы имеются значительные успе-

хи в изучении некоторых механизмов прогрессирования ХГВ и ХГС. Прежде

всего, выяснены этапы хронической инфекции В, которые состоят из фазы им-

мунной толерантности, иммунной элиминации, интеграции и формирования

HBe-позитивного и HBe-негативного хронического гепатита. Естественно, в

развитии хронического гепатита В большое значение имеют такие факторы, как

пол, возраст, степень ожирения, употребление наркотиков и алкоголя [Калини-

на А.В., Хазанова А.И., 2007]. Однако всё ещё не уточнены особенности взаи-

моотношения различных генотипов вируса В с иммунной системой и гепатоци-

тами в процессе развития хронического гепатита В [Дустов А., 2009; Мансуров

Х.Х., Мироджов Г.К., 2010; Fares N., Perton J.M. et al., 2013]. Более того, всё

ещё не выяснены генетические аспекты мутации вируса В в процессе противо-

вирусной терапии. Не определено влияние путей инфицирования, генотипов

HBV и HCV на характер клинического течения хронических гепатитов [Слеп-

цова С.С., 2004; Ефимов Г.Е., Кайданек Т.В., Воробьев А.С. и др., 2005; Chu

C.J., Hussain M. Lok., 2002; Suzuki Y., Arase Y., Ikeda, K. et all., 2003; Brian J.,

McMahon, 2009; Zaltron S., Spinetti A. et al., 2012].

Известно, что острый вирусный гепатит С часто протекает латентно, и в

15% может произойти разрешение процесса. В 75% развивается хронический

гепатит и прогрессирование в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, а в 10%

возможно формирование хронического носительства. Следует отметить, что в

последние годы интенсивно изучается значение генотипов вируса в патогенезе

хронического гепатита С. Также всё ещё не уточнены особенности иммунных

нарушений в зависимости от генотипа в патогенезе хронического гепатита С.

4

В настоящее время предложены множественные схемы противовирусной

терапии хронических гепатитов В и С (интерфероны, пегилированные интер-

фероны, рибавирин, ингибиторы протеаз и проназ). Однако, эффективность

существующих препаратов не превышает 66%.

В доступной литературе мы встретили крайне мало информации об осо-

бенностях клинико-лабораторного течения и эпидемиологии хронических гепа-

титов В и С в различных географических зонах Республики Таджикистан.

Исходя из вышеизложенного, основной целью настоящего исследова-

ния явилось изучение распространенности хронических вирусных гепатитов В

и С и их генотипов в различных регионах Таджикистана, выяснение клиниче-

ских, вирусологических, генетических, иммунологических и морфологических

особенностей, а также эффективности их противовирусной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность хронических гепатитов В и С в Таджики-

стане.

2. Изучить особенности клинического течения хронических гепатитов В и

С в зависимости от степени виремии и генотипов вирусов.

3. Провести генетический анализ вирусов гепатитов В и С в различных

регионах Таджикистана, в том числе среди групп высокого риска инфицирова-

ния.

4. Изучить особенности клинико-вирусологического течения HBeAg-

негативного течения вирусного гепатита В.

5. Изучить значение структурного и неструктурных белков вируса С и ци-

токинов в диагностике и патогенезе хронического гепатита С.

6. Изучить особенности нарушения иммунного статуса при хронических

гепатитах В и С.

6. Изучить противовирусную эффективность ламивудина и энтекавира

при ХГВ, а также пегинтрона с рибавирином и новой тройной схемы (пегин-

трон+рибавирин+бициклол) при ХГС.

5

Научная новизна. Впервые установлено, что в различных регионах Тад-

жикистана распространенность хронических гепатитов В неодинаковая. В

Хатлонской области частота выявления хронического гепатита В составляет

11%, в Согдийской и Бадахшанской областях она составляет 8% и 7% соответ-

ственно.

Впервые показано, что в Таджикистане преобладает HBeAg-негативный

вариант хронического гепатита В (71,7%), а активность и прогрессирование

процесса в печени зависят от генотипа А вируса, при котором часто наблюдает-

ся мутация в precore/core зоне вируса.

Распространенность хронического вирусного гепатита С среди здорового

населения в Таджикистане составляет 8,0%. В то же время наличие анти-HCV в

крови обнаруживается наиболее часто среди групп риска: у доноров крови

(6,7%), медицинских работников (6,2%), беременных женщин (3,4%) и у нар-

команов (40,3%).

Впервые выяснено, что вирус гепатита С в различных регионах Таджики-

стана в основном представлен генотипами 1b (59,3%), 3а (32,7%) и 2а (7,8%).

Тяжесть течения хронического гепатита С зависит от возраста, уровня виремии,

количества структурного и неструктурных белков (особенно NS3 и NS5), про-

тивовоспалительных цитокинов, а также характера нарушений иммунного ста-

туса.

Показана высокая противовирусная эффективность энтекавира, по срав-

нению с ламивудином, при хроническом гепатите В.

Разработана

новая

тройная

противовирусная

схема

(пегин-

трон+рибавирин+бициклол) лечения хронического гепатита С, которая повы-

шает устойчивый вирусологический ответ (УВО) до 75%.

Практическая ценность результатов исследования. Впервые на основе

изучения особенностей распространения хронических гепатитов В и С в раз-

личных регионах Таджикистана предложена программа по профилактике и

снижению заболеваемости хронических вирусных гепатитов В и С в Таджики-

стане.

6

Впервые показаны особенности клинико-вирусологического и морфоло-

гического течения хронического HBeAg-негативного варианта гепатита В, ко-

торый чаще всего встречается в Таджикистане.

Установлено, что в патогенезе хронического HBeAg-негативного гепатита

В наряду с мутацией вируса в precore/core регионе активное участие принимают

нарушения иммунного статуса и высокая виремия. Причём, при этом варианте

гепатита чаще наблюдается генотип А, который имеет активное прогресси-

рующее течение.

Представлены особенности клинического течения хронического гепатита

С в зависимости от степени виремии, генотипов вируса, структурного и не-

структурных белков и уровня противовирусных цитокинов.

Впервые предложена тройная схема лечения хронического гепатита С

(пегинтрон+рибавирин+бициклол), которая вызывает устойчивый вирусологи-

ческий ответ у 75% больных.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Распространенность хронических гепатитов В и С в различных регио-

нах Таджикистана неодинаковая.

2. Высокая распространенность вирусов В и С наблюдается у групп лиц с

высоким риском инфицирования, особенно у шприцевых наркоманов и меди-

цинских работников.

3. В Таджикистане преобладает HBeAg-негативный вариант хронического

гепатита В, при котором наблюдается мутация в precor/core регионе вируса.

4. Выделены 4 генотипа вируса В (А, В, С, Д) в Таджикистане.

5. Клиническое течение хронического гепатита В зависит от генотипа ви-

руса, степени виремии, нарушений иммунного статуса.

6. Энтекавир, по сравнению с ламивудином, оказывает более эффективное

противовирусное действие при хроническом гепатите В.

7. В Таджикистане преобладают в основном 1а и 1в генотипы вируса ге-

патита С.

7

8. В патогенезе хронического гепатита С важное участие принимают

структурный и неструктурные белки вируса (NS3 и NS5) и провоспалительные

цитокины.

9. Тяжесть течения хронического гепатита С зависит от возраста, степени

виремии и жировой дистрофии гепатоцитов.

10. Предложена новая тройная противовирусная схема терапии (пегин-

трон+рибавирин+бициклол) в лечении хронического гепатита С.

Внедрение результатов исследования в практику

1. Программа по профилактике и снижению уровня заболеваемости хрони-

ческими гепатитами В и С внедрена в практическую работу больниц Хатлонской,

Согдийской, Бадахшанской областей Республики Таджикистан.

2. Критерии диагностики и дифференциальной диагностики хронических

гепатитов В и С, разработанные по результатам вирусологических, иммуноло-

гических и морфологических исследований внедрены, в работу гастроэнтероло-

гических отделений г. Ходжента, Курган-Тюбе и Душанбе.

3. Получен патент Республики Таджикистан «Средство Процинк для лече-

ния хронического гепатита и цирроза печени вирусной этиологии» (Государст-

венное патентное ведомство Республики Таджикистан. Патент на изобретение

№ NJ 661 от 11 декабря 2014 года).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на:

республиканских научно-практических конференциях (Душанбе, 2000; 2002;

2005; 2007; 2012; 2014), V-XX Российских гастроэнтерологических неделях

(Москва, 1999-2014), Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Моск-

ва, 2002, 2007, 2013), на Центрально–Азиатском конгрессе в Тегеране (ИРИ,

2014), I Симпозиуме Таджикистан-Япония в области науки, технологии и инно-

вации (Душанбе, 19-22 марта 2015), на заседании Ученого совета ГУ «Институт

гастроэнтерологии» МЗ и СЗН Республики Таджикистан (2014).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 25 научные ра-

боты, издана одна монография и получен патент Республики Таджикистан.

8

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 200 страницах

текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследо-

вания, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения ре-

зультатов и общего заключения, выводов, практических рекомендаций и указа-

теля литературы. Диссертация иллюстрирована 50 таблицами и 12 рисунками.

В списке литературы приведены 396 источников, из них 123 на русском и 273

на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами за период 2006-2013 гг. было

обследовано 2404 человек (табл. 1). Изучение распространённости HBV и HCV

среди практически здорового населения (200 человек) проводилось по резуль-

татам выявления в периферической крови методом ИФА HBsAg и анти-HСV

среди потребителей инъекционных наркотиков - 596, платных доноров - 528 и

беременных женщин - 315, а также больных ХГВ -193 и ХГС – 225.

Таблица 1

Основные группы обследованных лиц

Группы обследованных лиц

N

I

Низкая группа риска

796

1

Население (здоровые люди)

200

2

Первичные доноры

596

3

Платные доноры

528

4

Добровольные доноры

68

II

Высокая группа риска

1190

Потребители

инъекционных

наркотических

1

2

3

4

III

1

2

315

451

315

109

препаратов

Медицинские работники

Беременные женщины

ВИЧ-инфицированные

Больные с ХГВ

Больные с ХГС

Группа больных

418

193

225

Всего обследовано

2404

В работе использовали плазму крови 193 больных с верифицированным

диагнозом хронического гепатита В из разных регионов Республики Таджики-

9

стан, в том числе из Хатлонской области - 78 человек, из Согдийской области -

52 человека, из Бадахшанской области - 21 человек и из г. Душанбе - 42 челове-

ка. В работе также использовали плазму крови 225 больных хроническим гепа-

титом С из различных регионов Республики Таджикистан (Хатлонская область

- 85, Согдийская область – 70, Бадахшанская область – 20 и г. Душанбе – 50).

Диагноз хронических гепатитов В и С устанавливался на основании эпиде-

миологических, клинических и лабораторных данных, подтверждался выявлением

специфических серологических маркеров вируса методом ИФА (HBsAg, анти-

HBcIgG, HBeAg, анти-HBsAg, анти-HBeAg, анти HCV, анти-HDV, NS3, NS4,

NS5), а также детекцией ДНК HBV и РНК HCV методом ПЦР (табл. 2).

Таблица 2

Методы исследования

Методы исследования

1. Клинические

2. Инструментальные;

- УЗИ органов брюшной полости

- Рентгенологические

- Радиологические

3. Лабораторные;

- Общий анализ крови

- Общий анализ мочи

- Общий анализ кала

4. Биохимические;

- Определение билирубина

- Определение АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, 5-НТ

- Определение глюкозы, гликолизированного гемоглобина

5. Иммунологические;

- Определение клеточного иммунитета

- Определение гуморального иммунитета

- Определение цитокинов

6. Вирусологические;

- Определение маркеров HBV

- Определение маркеров HDV

- Определение маркеров HCV

- Полимеразно-цепная реакция для определения ДНК HBV

и РНК HCV и их генотипов

7. Морфологические;

- Гистологические

- Гистохимические

- Морфометрические

10

Клиническое и инструментальное обследование пациентов включало:

оценку жалоб и анамнестических данных с анализом медицинской документа-

ции (амбулаторные карты, медицинские карты стационарных больных и жен-

ских консультаций), тщательно выявлялись особенности эпидемиологического

анамнеза, в частности, наличие указаний на медицинские и немедицинские па-

рентеральные вмешательства, контакты с больными ХГВ и ХГС, внутривенное

употребление наркотических препаратов.

При клиническом обследовании больных, были учтены следующие при-

знаки поражения печени: ощущение тяжести и/или болевой синдром в правом

подреберье, диспептические нарушения, быстрая утомляемость, слабость, жел-

туха, кожный зуд, гепатомегалия, спленомегалия, кровоточивость из носа и де-

сен, сосудистые звездочки, артралгия, метеоризм, асцит.

В качестве факторов риска инфицирования оценивали трансфузию крови

и кровезаменителей, хирургические операции, употребление наркотиков, до-

норство, половые и бытовые контакты с инфицированными людьми, профес-

сиональный риск медработников, аборты.

Вирусологический и молекулярно-генетический анализ генома виру-

са гепатитов В и С. Определение маркеров HBV-инфекции – HВsAg, HBeAg,

анти-НВе, анти- HBcor-IgM, наличие анти-HbsAg, анти-HbeAg, а также марке-

ры HDV-инфекции – анти-дельта-IgM, анти-дельта-IgG, анти-HCV, NS3, NS4,

NS5 в сыворотке крови осуществлялось методом ИФА с использованием тест-

систем ЗАО «Вектор-Бест» на приборе StatFaсs США. Количественное опреде-

ление ДНК HBV и РНК HCV осуществляли методом полимеразной цепной ре-

акции (ПЦР) частично в лаборатории Молекулярной диагностики и информа-

тики Нагойского университета (Нагоя, Япония) и в лаборатории Института га-

строэнтерологии Академии наук Республики Таджикистан (Душанбе).

Ультразвуковое исследование печени, селезенки, желчного пузыря,

поджелудочной железы, почек проводили на сонографе марки Hitachi.

Рентгенологические: рентгенотелевизионное контрастное исследование

верхнего отдела пищеварительного тракта.

11

Всем больным в динамике заболевания проводилось лабораторное иссле-

дование крови, мочи, кала, глюкозы крови.

Биохимические исследования сыворотки крови; определение общего

билирубина и его фракций; общего холестерина, общего белка, активности

ферментов - АсАТ, АлАТ, ЩФ, 5-НТ, ГГТП.

Определение общего билирубина. Содержание общего билирубина оп-

ределяли по Иендрашику-Грофу (Колб В.Г., Камышников В.С.,1982).

Активность печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГПТ, 5-НТ)

изучалась общепринятыми методами (Колб В.Г., Камышников В.С.,1982).

Иммунологические методы исследования. Состояние клеточного звена

иммунитета исследовали непрямым иммунофлюоресцентным методом с ис-

пользованием моноклональных антител к поверхностным рецепторам лимфо-

цитов

человека

CD3

(Т-лимфоциты),

CD4

(Т-хелперы),

CD8

(Т-

супрессоры/цитотоксические), CD20 (В-лимфоциты), CD16 (NK-натуральные

киллеры), CD95 (рецептор апоптоза), CD25 (рецептор к IL-2). Производитель -

ЗАО «Сорбент» г. Москва.

Оценку состояния гуморального звена иммунитета проводили опреде-

лением концентрации иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови методом

радиальной иммунодиффузии по Manchini. Использовали моноспецифические

антисыворотки, изготовленные в Научно-исследовательском институте эпиде-

миологии им. Гамалея.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли с помощью

ПЭГ-теста по методу V.Haskova. Метод основан на селективной преципитации

комплексов антиген-антитело в растворе полиэтиленгликоля (ПЭГ)-6000.

Пункционную биопсию печени проводили 48 больным по методу Х.Х.

Мансурова и С.И. Кутчака (1964) иглой Вим Сильвермана. Биоптаты печени

фиксировали в нейтральном формалине по Лили и проводили по спиртам воз-

растающей концентрации с последующей заливкой в парафин. Срезы печени

окрашивали гематоксилин-эозином, пикрофуксином по Ванн-Гизону, трихро-

мом по Масону, орсеином по Шикату.

12

Для полуколичественной оценки гистологических изменений печени

использовали гистологический индекс активности (ГИА) по методу Knodelletal.

(1981) и гистологический индекс склероза (ГИС) по Desmet et all. (1980).

Статистическую обработку полученных результатов проводили стан-

дартными методами вариационной статистики, включая корреляционный ана-

лиз с помощью статистических пакетов программы Microsoft Excel 7. Данные

представлены в виде M±m, где M – среднее значение величины, m – ее стан-

дартные отклонения. Для достоверности различий между значениями исполь-

зовали t–критерий Стьюдента (с использованием формул для сравнения двух

групп с попарно-независимыми или попарно-зависимыми вариантами).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Распространенность HBV в Таджикистане

Распространение вирусного гепатита B среди

здорового населения и групп риска

Важнейшей эпидемиологической особенностью ГB являются скрыто про-

текающие случаи этой инфекции. Выявление скрытых источников ГB среди

здорового населения и групп риска позволяет получить объективные сведения

об интенсивности эпидемического процесса данной инфекции.

Установлено, что среди здорового населения удельный вес инфицирован-

ных HBV составляет 9,5%, а у платных и добровольных доноров крови число

инфицированных HBV составляет 13,2% и 7,8% соответственно, что отражает

эпидемиологическую ситуацию.

При исследовании 596 доноров крови на HBsAg, у 47 из них (7,8%) выяв-

лен этот маркер. Следует отметить, что у 3 из 47 доноров выявлена низкая сте-

пень виремии, а у остальных ДНК HBV в крови отсутствовала.

13

Распространенность вируса гепатита B

среди медицинских работников

Клинико-лабораторному обследованию подверглись 451 медицинский ра-

ботник. У 34 (7,5%) в периферической крови обнаружили HBsAg. Средний воз-

раст медицинских работников составлял 30,4±6,7 лет; мужчин было 201, жен-

щин - 250. При биохимическом исследовании крови у всех медицинских работ-

ников выявлено повышение уровней ферментов переаминирования и гаммаг-

лютамилтрансферазы, что дало основание для установления диагноза хрониче-

ского гепатита В.

При исследовании крови методом ПЦР для выявления ДНК вируса у 87

пациентов установлена средняя виремия, у 12 - низкая, а у остальных медицин-

ских работников ДНК HBV в крови отсутствовала.

Результаты исследования других маркеров вируса В показали, что у 8

гинекологов, 12 хирургов и 8 стоматологов был выявлен IgM-анти-HBc и ДНК

вируса В в периферической крови, что указывает на латентное течение

хронического гепатита В.

Таким образом, частота обнаружения HBV- инфекции у медицинских

работников (стоматологов, хирургов, акушер-гинекологов) оказалась выше, по

сравнению с беременными женщинами.

Распространенность вируса гепатита B

у беременных женщин

При исследовании крови 315 беременных женщин HBsAg выявлялся у 21

(6,6%), причём у всех наблюдалось нарушение биохимических показателей.

Средний возраст женщин составлял 28,0±5,6 лет. Среди беременных

женщин с хроническим гепатитом В средняя виремия выявлена у 4 (19,0 %),

низкая - у 6 (28,5%), а у остальных 11 (52,3%) больных ДНК HBV в крови

отсутствовала.

14

При изучении анамнеза у беременных женщин с хроническим гепатитом В

нами были установлены следующие факторы риска заражения - медицинские

манипуляции (24,3%) и половые контакты (3,2%).

Распространенность вируса гепатита B среди наркоманов

Клинико-лабораторное обследование 315 наркоманов позволило выявить

наличие HBsAg у 120 (38,0%) пациентов. Средний возраст наркоманов

составил 25,1±4,0 лет, мужчин было 171, женщин - 44.

При изучении путей инфицирования установлено, что у наркоманов

основным источником заражения является многоразовые инъекции одной и той

же иглой.

Cреди обследованных наркоманов с наличием HBV инфекции при прове-

дении ПЦР средняя виремия отмечена у 29 (24,1%), низкая - у 52 (43,3%), а у

остальных 39 (32,5%) ДНК HBV в крови отсутствовала. Одновременно обнару-

жено повышение активности ферментов переаминирования в 2 раза и более.

Все это свидетельствует о том, что у 70% наркоманов с наличием ДНК

вируса в периферической крови имеет место активное течение хронического

гепатита В.

Распространенность вируса гепатита B среди лиц с ВИЧ-инфекцией

Из 109 лиц с ВИЧ-инфекцией при исследовании крови HBsAg обнаружи-

вался у 24 (22,0%) больных. Средний возраст ВИЧ-инфицированных больных

составил 26,1±2,9 лет, мужчин было 99, женщин - 10. При проведении ПЦР ис-

следования у 6 (25,0%) больных отмечена средняя виремия, низкая - у 5

(20,8%), а у остальных 13 (54,1%) ДНК HBV в крови отсутствовала.

При изучении факторов риска инфицирования у лиц с ВИЧ-инфекцией

нами установлено, что данная инфекция чаще всего выявляется у наркоманов,

которые пользуются инъекционными манипуляциями.

Таким

образом,

частота

обнаружения

HBV-инфекции

у

ВИЧ-

инфицированных оказалась ниже, чем у группы потребителей наркотиков.

15

Таблица 3

%

Структура путей инфицирования HBV

Фактор

Абс.

инфицирования

число

Хирургические операции

33 /180

18,3%

7/180

3,8%

25/180

13,3%

28/180

13,8%

30/180

16,6%

21/180

11,6%

33/180

18,3%

Половые контакты

Гемотрансфузии

Стоматологические манипуляции

Инъекции

Проф. гемоконтакт

Фактор не установлен

Распространенность хронического вирусного гепатита В в Таджикистане

составляет от 7% до 11% по различным регионам республики (Хатлонская об-

ласть - 11%, Согдийская область - 8%, Бадахшанская область - 7% и г. Душан-

бе - 7%).

Пути инфицирования вируса гепатита В

При исследовании путей инфицирования HBV (табл. 3) нами установлено,

что заражение НBV чаще всего происходит при хирургических операциях – 33

(18,39%), при половых контактах – у 7 (3,8%), при гемотрансфузиях – у 25

(13,3%), при стоматологических манипуляциях – 28 (13,8%), инъекциях много-

разовыми шприцами – у 30 (16,6%), гемоконтактах – у 21 (11,6%) и у 33

(18,3%) отмечены неустановленные факторы инфицирования.

Особенности течения HBeAg-негативного

хронического гепатита В

Нами изучалась распространенность хронического гепатита В в различных

регионах Таджикистана (табл. 4). Среди жителей города Душанбе HBeAg-

позитивный ХВГ выявлен у 17 больных (29,8±1,40%) и HBeAg-негативный ХВГ -

у 40 (70,1±2,11%). В Хатлонской области HBeAg-позитивный ХВГ выявлен у 21

больного (30,8±2,1%) и HBeAg-негативный ХВГ - у 47 (69,1±2,5%). В Cогдийской

области HBeAg-позитивный ХВГ выявлен у 16 больных (28,0±2,1%) и HBeAg-

негативный ХВГ - у 41 (71,8±3,0%). В Районах республиканского подчинения

16

ХВГ/

Регионы

HBeAg-

позитивный

ХВГ

HBeAg-

негативный

ХВГ

Душанбе

Хатлонская

Согдийская

Районы респ.

(aбс,%)

oбласть

oбласть

подчинения

(n=57)

(aбс,%)

(aбс,%)

(aбс,%)

(n=68)

(n=57)

(n=62)

17

21

16

15

(29,8±1,40)

(30,8±2,1)

(28,0±2,1)

(24,1±2,0)

40

47

41

47

(79,1±2,11)*

(69,1±2,5)*

(71,8±3,0)*

(75,8±3,1)*

Примечание: *- достоверность различия между группами (Р0,001)

Таким

образом,

среди

населения

Республики

Таджикистан

распространенность HBeAg-негативного варианта ХВГ составляет 71,8%, а

HBeAg-позитивного ХВГ- 28,2%.

Все обследованные больные были разделены на 2 группы: I группу

составили больные с наличием «дикого» типа ВГВ: HBsAg+, HBeAg+, AbHBe+;

II-группу составил мутантный тип вируса гепатита В: HBsAg+, HBeAg-,

AbHBe+. У 69 из 244 больных установлен дикий вариант вируса В (I группа) и

у 175 - мутантный (II группа). Из 69 больных (I группа) было 44 мужчины, и

25 женщин. В то же время среди пациентов II группы мужчин было 110, а

женщин - 65. При изучении возрастного состава больных также выявлена

неодинаковая картина. У больных хроническим гепатитом с диким вариантом

вируса В преобладала возрастная группа 33-48 лет, а у больных ХВГ с

мутантным - 20-30 лет.

Клиническое течение хронического гепатита с мутантным вариантом ви-

руса отличалось яркими клиническими проявлениями (боли в правом подребе-

рье, желтуха, зуд кожи, сосудистые звёздочки и др.) и значительными колеба-

ниями уровня виремии и трансаминаз, чередованием периодов активности па-

17

HBeAg-позитивный ХВГ выявлен у 15 больных (24,1±2,0%) и HBeAg-негативный

ХВГ - у 47 (75,8±3,1%).

Таблица 4

Распространенность ХГВ в различных

регионах Таджикистана (n=244)

тологического процесса и ремиссий заболевания. Периоды ремиссии с нор-

мальной активностью трансаминаз и низким уровнем HBV ДНК (103 ко-

пий/мл) были длительными. Обострение процесса порой протекало быстро с

развитием цирротических изменений печени. Иногда рецидив хронической

HBV-инфекции по клинической картине напоминал острый гепатит В. Группа

больных ХГВ с мутантным вариантом вируса оказалась очень неоднородной

по клинико-лабораторным проявлениям заболевания. Определение концентра-

ции HBV ДНК с порогом чувствительности 0,7 мега-эквивалент/мл (~103 ко-

пий/мл) позволило заключить, что у большей части пациентов (28 человек) ви-

русная нагрузка оказалась меньше порога чувствительности.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что патологический процесс

больше выражен у больных II группы (с мутантным вариантом) ХГВ, при этом

уровень виремии у них значительно ниже (р0,001). Нам представилось инте-

ресным изучить связь между концентрацией HBV и активностью АлАТ у паци-

ентов этих групп. У обследованных больных выявлена прямая достоверная

корреляционная зависимость между этими показателями (rs=0,748; р0,001), т.е.

высокая концентрация HBV ДНК в сыворотке крови ассоциируется с выражен-

ностью цитолиза.

У больных хроническим вирусным гепатитом В I группы (с диким вари-

антом) также отмечена достоверная корреляционная зависимость между кон-

центрацией HBV и активностью АлАТ. Данный факт свидетельствует о том,

что вирусная нагрузка значительно влияет на выраженность цитолитического

синдрома. У некоторых больных хроническим гепатитом с мутантным вирусом

заболевание протекало доброкачественно и представлялось как фаза носитель-

ства хронической HBV-инфекции. Однако, у большинства больных течение за-

болевания было агрессивное, сопровождалось яркой клинической симптомати-

кой, выраженной виремией и высокой степенью активности патологического

процесса.

18

В настоящее время наибольший интерес, с клинической точки зрения,

представляет изучение влияния генотипа HBV на естественное течение различ-

ных форм HBV-инфекции и эффективность противовирусной терапии.

Среди больных с диким вирусом у 26 (34,2%) пациентов диагностирован

А-генотип HBV, у 48 (65,7%) - D-генотип и у 2 (10%) генотип оставался не

уточнённым из-за низкой вирусной нагрузки. Длительность заболевания при А-

генотипе равнялась 4,0±2,2 годам, а при генотипе В – 11,3±7 лет. Несмотря на

меньшую длительность болезни, среди больных с А-генотипом чаще выявлялся

хронический активный гепатит (ХАГ) высокой активности - в 45% случаев и

цирроз печени (ЦП) - в 18%, а при С-генотипе высокая активность хроническо-

го гепатита диагностирована лишь у 3 больных (37%, Р0,005) и цирроз печени

- у 1 (Р0,001).

Среди больных хроническим гепатитом с мутантным вирусом при гено-

типе А активность процесса была умеренная у 31% и высокая у 21%, против

15% (Р0,01) и 25% (Р0,01) при диком варианте и аналогичном генотипе. При

ХГ мутантного варианта вируса с А-генотипом у 21% больных диагностирован

ЦП, а при диком варианте цирроз печени не диагностирован ни у одного боль-

ного (Р0,05). У 12 (63%) больных с генотипом А и у 4 (50%) с генотипом D

отмечался HBeAg-негативный HBV. У больных ХГ, инфицированных А-

генотипом, отмечалось более тяжелое течение с формированием ЦП в 33% слу-

чаев, а при D-генотипе наблюдалось более легкое течение хронического гепа-

тита, и прогрессирование в цирроз печени констатировано лишь у одного боль-

ного.

Таким образом, при генетическом анализе вируса гепатита В в Таджики-

стане выявлены 3 его генотипа: А (28,3%), С (7,5%) и D (57,5%), а в 4,8% слу-

чаев наблюдалось одновременное обнаружение двух генотипов: А и D; А и С.

Высокая частота одновременного инфицирования двумя генотипами

может

быть обусловлена высокой эндемичностью данного региона и, как следствие,

высокой вероятностью повторного заражения.

19

При анализе мутации в precore/core области генома ВГВ выявлены мута-

ции двух типов: -А1762G и G1764А в промоторе гене core, приводящие к

уменьшению или прекращению репликации вирусного генома, и мутация

G1894 в precore-области, которая приводит к синтезу короткого пептида из 28

аминокислот precore/core – белка-предшественника и прекращению синтеза

HBeAg. Среди больных со вторым типом мутации чаще диагностировался хро-

нический активный гепатит – у 20% и цирроз печени - у 30%, в то время как

среди больных первым типом ни в одном случае не отмечено высокой активно-

сти процесса и цирроз печени выявлялся лишь у 7% пациентов.

Следовательно, клиническое течение хронического гепатита с мутантным

вариантом вируса отличается значительными колебаниями уровней виремии и

трансаминаз, чередованием периодов активности патологического процесса и

клинико-биохимической ремиссии заболевания. Клиническая картина хрониче-

ского гепатита во многом определялась генотипом HBV. При этом выявлено,

что у больных хроническим гепатитом, инфицированных генотипом D, заболе-

вание имеет более мягкое течение. В то же время у больных, инфицированных

А-генотипом, наблюдалось более агрессивное течение хронического гепатита с

более ранними сроками формирования цирроза печени. Следовательно, полу-

ченные данные свидетельствуют о влиянии генотипов HBV на естественное те-

чение заболевания. В связи с этим, исследование генотипа вируса имеет важное

значение не только для диагностики, но и выбора тактики лечения.

Изучение показателей клеточного иммунитета у больных с HBeAg- пози-

тивным вариантом хронического гепатита В выявило достоверное снижение

общего количества Т-лимфоцитов (СД3), Т-хелперов (СД4). Также наблюда-

лось достоверное снижение количества В-лимфоцитов (p0,05) и уровня NK-

клеток, рецепторов апоптоза и IL-2.

Нами проводилась пункционная биопсия у 28 больных хроническим гепа-

титом В. У 12 пациентов с диким вариантом хронического гепатита В в биопта-

тах печени наряду с персистенцией HBs и HBcAg в гепатоцитах (матовостекло-

видные гепатоциты и песочные ядра) обнаруживались дистрофия и некроз пе-

20

ченочных клеток, активация ретикуло-эндотелиальных клеток, умеренный

фиброз и гистио-лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов. При хро-

ническом активном гепатите наблюдаются крупные очаги некроза и выражен-

ная гистиолимфоцитарная инфильтрация портальных трактов, которые разру-

шают пограничную пластинку и проникают внутрь долек.

При хроническом HBeAg-негативном гепатите гистологическое исследо-

вание биоптатов печени показало неравномерные очаги некроза в паренхиме и

выраженный фиброз портальных трактов с преобладанием лимфоцитарной ин-

фильтрации. При этом варианте гепатита преобладает процесс апоптоза гепато-

цитов и цитоплазматической локализации HBсAg.

Распространённость вируса гепатита С

среди здорового населения и групп риска в Таджикистане

Важнейшей

эпидемиологической

особенностью вируса ГС является

скрытое течение вирусной инфекции. Установление наличия вируса ГС среди

здорового населения и лиц с высоким риском инфицирования позволяет полу-

чить сведения об интенсивности эпидемического процесса.

Результаты исследования показали, что среди здорового населения удель-

ный вес анти-HСV составляет 8,0%, а у платных и добровольных доноров кро-

ви - 7,3% и 6,6% соответственно, что отражает сложную эпидемиологическую

ситуацию.

Результаты исследования HСV-инфекции среди лиц высокой группы рис-

ка показали, что среди 451 медицинского работника у 28 (6,2%) в крови выяв-

лен анти-HСV. Среди 315 наркоманов у 129 (40,9%) в крови обнаружен анти-

HСV. Cреди 315 беременных женщин у 11 (3,4%) выявлен анти-HСVв крови.

Среди беременных женщин с наличием НСV инфекции средняя виремия

выявлена у 4 (13,3 %), низкая - у 2 (6,6 %), а у остальных 5 (45,4%) РНК вируса

С в крови отсутствовала.

Среди 109 лиц с ВИЧ-инфекцией (мужчин было 99, женщин - 10, средний

возраст составлял 31,9±2,9 лет) у 35 (32,1%) выявлен в крови анти-HСV. У

21

этих больных при проведении ПЦР-диагностики средняя виремия выявлена у 8

(22,8%), низкая - у 15 (42,8%), а у остальных 12 (34,2%) отсутствовала РНК

HCV в крови.

При изучении путей инфицирования HCV нами установлено, что наиболее

часто заражение происходит во время хирургических вмешательств – 43

(17,9%), половых контактах – 12 (5,0%), гемоконтакте – 21 (8,7%), гемотранс-

фузии – 30 (12,5%), стоматологических манипуляциях – 29 (12,0%), а также

инъекциях шприцами и системами многократного пользования – 25 (10,4%).

Инфицирование HCV при постоянном бытовом контакте с больными вирусным

гепатитом С наблюдается редко – у 11 (4,5%). У 18 (7,4%) лиц с анти-HCV пути

инфицирования не установлены.

У больных хроническим вирусным гепатитом С с ВИЧ-инфекцией чаще

наблюдали астенизацию, субфебрилитет, увеличение селезенки и лимфатиче-

ских узлов, что свидетельствует о значительном влиянии сопутствующей ВИЧ-

инфекции на клиническую картину хронического гепатита С.

Первый генотип вируса гепатита С (59,34±3,2%) превалировал во всех ис-

следуемых группах; генотипы 3а (32,78±3,0%) и 2а (7,88±l,7%) встречались

значительно меньше. Вместе с тем у больных хроническим вирусным гепати-

том С, инфицированных ВИЧ и с наркозависимостью, значительно чаще, чем у

пациентов группы сравнения, встречался 3а генотип НСV. Уровень вирусной

нагрузки РНК НСV в среднем составлял 5472200 коп/мл. В 58,09±3,2% случаев

виремия превышала 1 млн. коп/мл, что соответствует высокой вирусной на-

грузке. У пациентов с вирусным гепатитом С с ВИЧ-инфекцией высокая вирус-

ная нагрузка НСV регистрировалась достоверно чаще, нежели у пациентов

группы сравнения.

Как следует из результатов обследования, желтушный синдром достовер-

но чаще, чем в других группах, был отмечен у больных, имевших такие вероят-

ные факторы инфицирования, как потребление инъекционных наркотиков, ге-

мотрансфузии и стоматологические манипуляции (0,01Р0,05). Показатели

содержания билирубина в остальных группах больных соответствовали нор-

22

мальным показателям и достоверно не различались по сравнению со здоровыми

лицами (Р0,05). Средние показатели активности АлАТ и АсАТ во всех груп-

пах пациентов были выше нормы, но наиболее высокими были в группе боль-

ных, принимающих инъекции наркотиков и получавших гемотрансфузии, наи-

меньшие - в группах после хирургических манипуляций. В группе больных, у

которых фактор передачи инфекции не был установлен, показатели АлАТ и

АсАТ были значительно меньше относительно других групп (0,01Р0,05), за

исключением групп с передачей вируса посредством стоматологических мани-

пуляций и профессионального гемоконтакта (Р0,05).

Результаты наших исследований показали, что ко-инфекция с ВИЧ у

больных хроническим гепатитом С достоверно сопровождается субфебрилите-

том, спленомегалией и увеличением лимфатических узлов. Наркопотребление и

ко-инфицирование ВИЧ существенно влияли на такие лабораторные показатели

хронической НCV-инфекции как уровень вирусной нагрузки, активность био-

химических показателей и некроз печеночных клеток. У больных хроническим

гепатитом С потребление наркотиков и микст- инфицирование ВИЧ усугубля-

ют иммунный дисбаланс.

Результаты исследования распространенности генотипов вируса С в ре-

гионах Таджикистана показали, что среди жителей города Душанбе выявлены

следующие генотипы HCV: генотип 1b (61,6%), 3а (21,6%), 2а и 2b (10,0% и

6,6% соответственно). В Хатлонской области выявлены следующие генотипы

HCV: 1b (67,5%), 3а (12,5%), 2a и 2b (12,5% и 7,5% соответственно). В Согдий-

ской области выявлены следующие генотипы HCV: 1b (65,0%), 3а (5,0%), 2а и

2b (10,0% и 10,0% соответственно). В Бадахшанской области выявлены: гено-

тип 1b (60,0%), 3а (20,0%), 2a и 2b - по 10,0% соответственно.

При исследовании генотипов HCV у больных с различными путями инфи-

цирования установлено, что генотип 1b чаще выявлялся при инфицировании с

помощью медицинских инструментов - гемотрансфузиях, инъекциях многора-

зовыми шприцами и профессиональном контакте с кровью (28,3%). Подобный

генотип был выявлен у больных с неустановленным способом инфицирования

23

(7,0%), а также при половом контакте (4,6%). Генотип 2а HCV чаще определял-

ся в группе больных с неустановленным способом инфицирования (25,4%),

реже в группах больных, инфицированных при проведении гемотрансфузий,

хирургических манипуляциях (11,7% и 7,4% соответственно) и при инфициро-

вании вследствие потребления наркотиков, половых контактах с больными ге-

патитом С (5,9% и 2%, соответственно). Значительно реже генотип 3а опреде-

лялся у больных, инфицированных гемотрансфузий и при половом контакте

(8,1%), во время хирургических операций и инъекциях многоразовыми шпри-

цами (3,7%).

Таким образом, генотип 2а чаще был выявлен в группе больных с неуста-

новленным способом инфицирования, а генотип 1b чаще наблюдался при ин-

фицировании с помощью медицинских инструментов.

Особенности течения хронического гепатита С

Клиническими проявлениями хронического гепатита С были: тяжесть в

правом подреберье – 88 (39,1%), боли в животе – 19 (8,4%), астено-

вегетативный синдром – 73 (32,4%), диспепсический синдром – 26 (11,6%), ге-

патомегалия – 37 (16,4%), спленомегалия – 2 (0,9%) и желтуха – 22 (9,8%).

Бессимптомное течение заболевания констатировано у 108 пациентов (45,7%).

Более яркая клиника хронического гепатита С была отмечена в группе больных,

у которых определялся высокий уровень РНК HCV (табл. 4): тяжесть в правом

подреберье – у 72 против 16 в группе больных с низким уровнем РНК (66% и

14% соответственно), боли в животе – у 15 против 4 (16,7% и 12,5% соответст-

венно), астено-вегетативный синдром – у 58 против 15 (64,4% и 46,9% соответ-

ственно), диспепсический синдром – у 21 против 5 (23,3% и 15,6% соответст-

венно), гепатомегалия – у 24 против 6 (26,7% и 18% соответственно). Сплено-

мегалия была отмечена лишь у 2 больных в группе с высокой виремией (2,2%).

Желтуха наблюдалась чаще в группе больных с низкой виремией – по 11 случа-

ев в каждой группе (34,3% против 12,2%), что было связано с сопутствующей

патологии желчевыводящих путей (53,2% против 34,4%).

24

Таблица 5

Клинические проявления хронического гепатита С

в зависимости от уровня РНК вируса

Клинические проявления

Высокая виремия

Низкая виремия

Тяжесть в правом подреберье

72 (66%)

16 (14%)

Боли в животе

15 (16,7%)

4 (12,5%)

Астено-вегетативный синдром

58 (64,4%)

15 (46,9%)

Диспепсический синдром

21 (23,3%)

5 (15,6%)

Гепатомегалия

24 (26,7%)

6 (18,0%)

Спленомегалия

2 (2,2%)

-

Синдром желтухи

11 (34,3)

11 (12,2%)

Установлено, что клинические проявления хронического гепатита С зави-

сят от генотипа вируса. При генотипе 1b у 81,5% больных наблюдалась яркая

клиническая картина хронического гепатита С. При генотипе 2а клинические

проявления хронического гепатита С выявлены у 18,5%.

Активность ферментов процесса переаминирования у больных хрониче-

ским гепатитом С также различались в зависимости от генотипа HCV. Нами

была выявлена достоверная разница у больных с генотипами 1а и 3а (Р0,05),

1b и 3а (Р0,05), 2а и 3а (Р0,05).

Результаты наших иммунологических исследований показали, что в груп-

пе больных хроническим гепатитом С, по сравнению с контрольной, наблюда-

ется значительное снижение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+).

Важное прогностическое значение при хроническом гепатите С имеет иммуно-

регуляторный индекс (ИРИ) (CD4+/CD8+), который в норме равен 1,9±0,01.

Проведенные исследования показали, что у больных ХГС с выраженной актив-

ностью достоверно снижается ИРИ (1,5±0,01, p0,001). При изучении коэффи-

циента СDЗ+/СD16+ выявлен существенный иммунный дисбаланс, который, на

наш взгляд, может быть расценен как проявление аутоиммунного компонента.

В течении хронического гепатита вируса С ведущая роль принадлежит

также состоянию иммунной системы больного. При хроническом гепатите С

развиваются существенные изменения как со стороны клеточного, так и гумо-

рального иммунитета. В фазе репликации вируса гепатита С отмечается недос-

таточность клеточного звена иммунитета, которая проявляется выраженной Т-

25

лимфоцитопенией у 58% больных, снижением содержания CD4+ у 71%, уме-

ренным повышением уровня CD8+ у 49%, снижением CD16+ у 56% и повыше-

нием уровня NK-клеток (СD3+CD56+) у 67%. Снижение ИРИ выявлено у 57%

больных ХГС в репликативной фазе. Достоверно низкая экспрессия CD4+

(31,9±0,9; р0,001, при норме 39,2±0,3 у больных хроническим гепатитом С в

фазе репликации при активности процесса указывает на достаточно слабый Т-

клеточный пролиферативный ответ на антигены вируса гепатита С. Достовер-

ное повышение CD8+ в фазу репликации вируса у больных активным хрониче-

ским гепатитом С свидетельствует о важной роли цитотоксических лимфоци-

тов в элиминации вируса гепатита С.

Как известно, NK-клетки выполняют важную роль в повреждении печени

через эффекторные механизмы, вовлекая Т-лимфоциты и макрофаги в иммуно-

опосредованное воспаление. Нами было обнаружено достоверное повышение

уровня NK-клеток у большинства больных хроническим гепатитом С. Показа-

тели NK-клеток были достоверно выше у больных хроническим гепатитом С в

фазе репликации вируса при активности процесса в печени. При этом имеет ме-

сто корреляция между основными показателями клинико-лабораторных данных

клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, NK, ИРИ). Показатели NК-клеток

имеют характерные изменения в зависимости от стадии хронического гепатита

С. Так, в начале фиброзных изменений число NК-клеток снижалось с 10,8±0,6%

до 7,3±0,9%. По мере прогрессирования фиброза печени число NК возрастало

до 12,8±1,3%, а при ЦП наблюдается повышение числа NК-клеток, что дает

возможность использовать этот показатель в качестве маркера прогрессирова-

ния процесса. Наши исследования указывают, что уровень CD95+ достоверно

выше у больных ХГС и зависит от активности процесса. Являясь универсаль-

ным биологическим механизмом, апоптоз при ХГС может приводить к избы-

точной гибели не только гепатоцитов, но и других клеточных популяций

(CD3+, CD4+, CD14+, CD95+), отражая либо системный иммуновоспалитель-

ный ответ на инфекцию, либо внепеченочную персистенцию вируса.

26

Изменения клеточного иммунитета при активном хроническом гепатите С

характеризуются повышением NK-клеток, ИРИ, уровня CD3+, CD8+, CD56+ и

апоптоза. Исследование гуморального иммунитета показало достоверное повы-

шение В-лимфоцитов (CD19+), IgМ, IgG, ЦИК у больных ХГС в репликативной

фазе вируса. Показатели гуморального иммунитета зависят от стадии активности

процесса заболевания. В фазу реактивации у больных ХГС активизируется β-

клеточное звено (14,1±0,9 при норме 11,5±0,9). Это свидетельствует об активном

участии В-лимфоцитов в противовирусном иммунитете. Количество IgM досто-

верно повышено у 46% больных ХГС в фазе репликации вируса и у 24% больных

при обострении процесса. Повышенный уровень ЦИК может быть показателем

иммунопатологических реакций ассоциированных HCV-инфекций.

При микст-инфицировании ВИЧ и НСV наблюдалось значительное сни-

жение уровней СDЗ+, CD16+ и повышение содержания CD8+ клеток. У этих

больных также отмечалось достоверное повышение всех классов иммуногло-

булинов. У 20 больных ХГС получены пунктаты печени. При гистологическом

исследовании у 12 пациентов обнаружена картина хронического активного ге-

патита, которая прявлялась выраженным фиброзом и гистиолимфоцитарной

инфильтрацией с образованием лимфоидных фолликулов в портальных трак-

тах. В паренхиме наряду с очагами некроза довольно часто обнаруживались

апоптотические тельца и лимфоидные фолликулы.

У 8 больных была выявлена картина хронического гепатита минимальной

активности. Портальные тракты были фиброзированы с наличием единичных

лимфоидных фолликулов. В паренхиме также выявлялись апоптотические

тельца и активная пролиферация Купферовских клеток.

Некоторые аспекты противовирусной терапии

хронического гепатита В

Под наблюдением находились 78 больных (56 мужчин и 22 женщины в

возрасте 18-59 лет) хроническим гепатитом HBV-этиологии. Ламивудин (100

мг в сутки) получали 35 больных, а энтекавир (0,5 мг в сутки) – 16. Контроль-

27

ную группу составили 27 больных. В зависимости от клинических проявлений

болезни все пациенты получали симптоматическую терапию. Ламивудин или

энтекавир были назначены больным старше 18 лет при наличии хронического

гепатита, доказанного сонографическими и морфологическими методами и оп-

ределяемым уровнем ДНК HBV. Больные с наличием подозрительных очагов

на ГЦК при сонографии, повышением уровня аминотрансфераз более чем в 10

раз, α-фетопротеина, признаков печеночной декомпенсации, коинфекции HCV

или HDV, тяжелой сопутствующей патологии (сахарный диабет, почечная не-

достаточность), анемии (гемоглобин менее 80 г/л), лейкопении (менее 1500) и

тромбоцитопении (менее 50000) были исключены из исследования. Наблюде-

ние больных продолжалось до 42 месяцев. Оценка клинических, биохимиче-

ских и сонографических показателей проводилась в начале и каждые 3 месяца.

Наличие HBsAg, HBeAg и количество ДНК HBV определяли каждые 6 месяцев.

По основным клинико-биохимическим и вирусологическим показателям

все группы были сопоставимы (табл. 6). До начала исследования отмечались

клинические признаки активности процесса в печени.

Таблица 6

Клинико-биохимическая характеристика больных ХГВ

Клинико-биохимическая

Контрольная

Ламивудин Энтекавир

характеристика

группа (n=27)

(n=35)

(n=16)

Пол (м/ж)

22/5

24/11

10/6

Средный возраст, лет

34,5±6,2

31,7±8,5

36,4±5,9

ДНК HВV, МЕ\мл (103)

45,4±9,4

56,7±11,6

78,3±16,5

Гемоглобин, г/л

115,8±8,7

120,1±14,3

112,7±15,5

Лейкоциты, 109/л

3,8±0,6

4,1±0,8

3,7±0,8

Тромбоциты, 109/л

178,2±23,3

168,7±16,3

180,5±25,7

Протромбиновый индекс

72,8±10,5

68,6±9,5

74,6±6,4

Билирубин, ммоль/л

26,7±7,4

29,7±5,7

28,0±6,7

АлАТ, более 2N, n (%)

14 (52)

22 (63)

11 (69)

У всех больных в сыворотке крови обнаруживались HBsAg и ДНК HBV, а

сероконверсия HBeAg наблюдалась только у 12-17%. Количество ДНК HBV

варьировалось от 3000 до 356000 МЕ\мл. Концентрация билирубина в сыворотке

крови была повышена у 28-40%, активность АлАТ превышала верхнюю границу

нормы в 2 раза более чем у половины больных во всех группах.

28

Продолжительность терапии аналогами нуклеозидов составляла 16-24 ме-

сяца. По разным причинам прекратили терапию 7 больных из группы, полу-

чавшей ламивудин, и 3-е - энтекавир. При достижении вирусологического отве-

та (исчезновение ДНК HBV), или подозрении на мутацию вируса по типу

YMDD (повышение активности аминотрансфераз или репликации вируса) ле-

чение прекращалось. Через 3 месяца от начала приема ламивудина или энтека-

вира у 75-86% больных нормализовались содержание билирубина и активно-

сти аминотрансфераз. На 12-18 месяцах терапии ламивудином у 7 больных от-

мечено более чем 3-кратное повышение активности АсАТ и АлАТ. Данным

больным с подозрением на мутацию вируса по типу YMDD ламивудин был за-

менен на энтекавир, а в дальнейшем они были исключены из исследования. Ис-

чезновение или более 100-кратное уменьшение ДНК HBV через 12 месяцев на-

блюдалось у 23% и 51% пациентов, принимавших ламивудин и у 31% и 56%,

принимавших энтекавир, соответственно. В таблице 6 представлены показатели

прогрессирования ХГВ в процессе терапии.

В течение 42-месячного наблюдения прогрессирование ХГВ в целом на-

блюдалось у 48% больных контрольной группы, у 26% из группы с ламивуди-

ном и только у 12% - из группы с энтекавиром (рис. 1).

Рис. 1. Прогрессирование ХГВ в цирроз печени в

ходе противовирусной терапии

29

Развитие цирроза и его осложнения (печеночная энцефалопатия или желу-

дочное кровотечение) также значительно реже имели место в группах, полу-

чавших противовирусную терапию. В течение 3,5-летнего наблюдения ГЦК на

фоне цирроза печени развилась у 4 (15%) больных контрольной группы, у 2

(6%) больных, получавших ламивудин, и ни одного случая в группе, леченных

энтекавиром. Длительный прием аналогов нуклеозидов на 13-21% предотвра-

щал развитие цирроза печени. Между группами, леченными двумя препарата-

ми, отмечено существенное различие: ламивудин снизил риск развития цирроза

в более чем в 2 раза, а энтекавир более чем в 3,5 раза.

Результаты нашего исследования подтверждают мнение о том, что наибо-

лее безопасными и эффективными противовирусными препаратами являются

аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, которые уменьшают некро-воспалительный

процесс и степень фиброза печени и даже у больных с циррозом печени улуч-

шают функциональное состояние органа. При длительной противовоспалитель-

ной терапии с подавлением репликации вируса возможно обратное развитие

ХГВ.

Таким образом, у больных ХГ HBV этиологии ламивудин и, особенно, эн-

текавир, оказывая выраженное противовирусное действие, уменьшают прогрес-

сирование процесса, снижают риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной

карциномы. Существенное различие эффективности препаратов, вероятно, свя-

зано с развитием YMDD-мутации вируса гепатита В, наблюдаемого более чем у

половины больных после 12-18-месячного применения ламивудина. YMDD-

мутация возобновляет репликацию вируса с новой вспышкой гепатита, которая

может способствовать развитию цирроза. Однако, даже среди пациентов с

YMDD мутациями, развитие цирроза печени встречаются реже, чем среди па-

циентов, получавших плацебо. Неблагоприятные последствия YMDD мутаций

могут быть преодолены путем замены ламивудина на энтекавир или телапре-

вир.

30

Лечение хронического гепатита С

В настоящее исследование было включено 122 больных с наличием мар-

керов HCV-инфекции (HCV РНК). У 66 больных выявлен lа генотип с повыше-

нием уровня активности AлАT более чем в 2 раза от нормы; признаками хрони-

ческого гепатита при гистологическом исследовании биоптата печени. Возраст

больных, включенных в исследование, от 22 до 47 лет (средний возраст

32,4±3,8 лет). Из клинических симптомов заболевания среди обследованных

преобладал астенический синдром, значительно реже встречался дискомфорт и

боли в правом подреберье. 50% пациентов до обследования не считали себя

больными.

При объективном обследовании у 11 (17%) больных выявлена гепатоме-

галия, у 4 (6%) - спленомегалия. Последняя была обнаружена у больных с

НСV-циррозом печени, подтвержденным при гистологическом исследовании

биоптатов печени.

Больные получали противовирусную терапию в виде пегинтрона по 120

мг п/к 1 раз в неделю и рибавирин от 4-х до 5 таблеток в зависимости от массы

тела. Динамическое наблюдение пациентов, получавших противовирусную те-

рапию, проводилось как в период, так и после окончания терапии через 24, 48 и

96 недель.

С учетом рекомендаций согласительной конференции по ведению и ле-

чению больных гепатитом С Европейской Ассоциации по изучению печени

длительность курса лечения ХГС генотипа 1b составляла 48 недель, генотипа 3а

– 24. При отсутствии быстрого и раннего вирусологического ответа противови-

русная терапия прекращалась.

Быстрый вирусологический ответ (через 4 недели лечения) был отмечен у

20 (30,3%) больных из 66.

По истечении 12 недель лечения (ранний вирусологический ответ) вирус

гепатита С не выявлялся у 21 (31,8%) пациента (ранний полный вирусологиче-

ский ответ), а у 45 вирус продолжал определяться (ранний неполный вирусоло-

гический ответ).

31

Через 20 недель противовирусной терапии положительный вирусологи-

ческий ответ был достигнут у 26 (39,4%) больных. По истечении 24 недель проти-

вовирусной терапии вирус гепатит С не выявлялся у 28 (42,4%) больных.

В дальнейшем на протяжении противовирусной терапии устойчивый ви-

русологический ответ сохранялся у 28 пациентов, но к концу лечения, через 48

недель у 1 больного вновь был обнаружен вирус гепатита С.

Через 4 недели лечения у 23 (34,8%) больных из 66 наблюдалась нормали-

зация активности ферментов процессов переаминирования.

По истечении 24 недель противовирусной терапии у 28 из 66 больных ак-

тивность АЛТ оставалась в пределах нормальных величин.

Через 48 недель лечения у одного пациента вновь появился цитолитиче-

ский синдром с повышением активности АлАТ в 2 раза, а у остальных 27

(40,9%) больных уровень этого фермента оставался в пределах нормы.

За 27 больными, у которых был достигнут устойчивый вирусологический

ответ - нормализация активности АлАТ, после окончания противовирусной те-

рапии было продолжено наблюдение.

Через 6 месяцев после лечения у 6 пациентов (22,2%) из 27 вновь повы-

сился уровень АлАТ и появился вирус гепатита С, т.е. возник рецидив болезни.

При дальнейшем мониторинге в течение 96 недель больше рецидива заболева-

ния не отмечалось.

Таким образом, устойчивый вирусологический ответ зарегистрирован у

21 из 66 больных хроническим гепатитом С. Эффективность лечения хрониче-

ского гепатита С с генотипом 1b, по нашим данным, составила 31,8%.

Из 66 больных у 21 (31,8%) хронический гепатит С с генотипом 1b быст-

рый вирусологический ответ наблюдался через 4 недели. В то же время у 27

(40,9%) ранний полный вирусологический ответ отмечен через 12 недель тера-

пии.

В результате противовирусного лечения схемой пегинтрон+рибавирин

хронического гепатита С с генотипом 1b достигнут устойчивый вирусологиче-

ский ответ на момент окончания лечения у 27 (40,9%).

32

Известно, что при генотипе 1b вируса гепатита С терапию по схеме: пе-

гинтрон+рибаверин необходимо продолжать в течение от 4 до 48 недель. По

нашим данным, при быстром вирусологическом ответе устойчивый терапевти-

ческий эффект наблюдался у 77% больных в течение 48 недель лечения. При

исследовании IL28B из 66 больных ХГС у 12 пациентов с генотипом 1b выяв-

лен полиморфизм генов IL28B по типу С/С и Т/Т, что привело к устойчивому

вирусологическому ответу после противовирусной терапии у всех пациентов. У

остальных больных был установлен полиморфизм гена IL28B по типу С/Т и

Т/G. После терапии наблюдался низкий (33%) устойчивый вирусологический

ответ. У двух больных наблюдался полиморфизм гена IL28B по типу С/Т, при

котором устойчивый вирусологический ответ после противовирусной терапии

достигнут всего у 14 (21,2%) пациентов. У 52 больных изменения гена IL28B

наблюдались по типу Т/Т, у большинства которых наблюдался устойчивый ви-

русологический ответ.

Таким образом, при проведении противовирусной терапии учет генетиче-

ских исследований вируса С позволяет значительно повысить устойчивый виру-

сологический ответ. К нежелательным явлениям и побочным реакциям, связан-

ным с применением пегинтрона, отмечались: гриппоподобный синдром, лейко-

пения, нейтропения, тромбоцитопения, снижение массы тела, выпадение волос.

Нами предложена тройная схема (пегинтрон+рибавирин+бициклол) про-

тивовирусной терапии ХГС. С целью уточнения эффективности противовирус-

ного действия тройной терапии при хроническом гепатите С нами обследованы

42 больных (12 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 37 до 63 лет. Всем больным

проводилось УЗИ и биопсия печени. Наряду с выявлением вируса гепатита С

(анти-HCV) определяли степень виремии и генотип с помощью ПЦР-

диагностики. Одновременно уточнена активность ферментов процессов пере-

аминирования АсАТ и АлАТ: у 15 больных установлена минимальная, у 17 –

умеренная и у 10 - высокая активность. У 14 больных обнаружена низкая вире-

мия, у 13 средняя и у 15 высокая виремия. У больных установлен в основном

генотип 1b. Всем больным к схеме пегинтрон+рибавирин был добавлен бицик-

33

лол по 50 мг 3 раза через час после еды в течение 9 месяцев. Эффективность

схемы оценена через 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Через 4 недели у 80% больных после лечения наряду с улучшением общего

состояния произошло снижение уровней трансаминаз - АлАТ от 146±30,2 до

нормы 45,8±4 и АсАТ от 117±28,7 до 38±2, лишь у двух больных показатели

трансаминаз снизились до минимальных показателей.

Через 3 месяца после лечения тройной терапией состояние больных значи-

тельно

улучшилось

уменьшилась

слабость,

отсутствовали

астено-

вегетативные жалобы. Активность АсАТ уменьшилась со 130±10,2 мкм/л до

40,0±2,7 мкм/л, а АлАт со 101±8,7 мкм/л снизилась до 36±2,3 мкм/л. У больных

с минимальным гепатитом и низкой виремией происходила нормализация фер-

ментов процессов переаминирования, а степень виремии осталась без измене-

ний. У больных с умеренной активностью и средней виремией также наблюда-

лось уменьшение активности АсАТ и АлАТ. В группе больных с выраженной

активностью процесса и высокой виремией происходило снижение активности

трансаминаз, однако уровень виремии оставался без изменений. Через 6 меся-

цев терапии у всех больных наблюдалась нормализация трансаминаз. При изу-

чении степени виремии у 2 больных РНК не обнаруживалась, у 5 – была низ-

кой, а у 5 – средняя виремия. Через 9 месяцев лечения активность трансаминаз

оставалась в пределах нормы, РНК не обнаруживалась у 29 больных, а у 3 степень

виремии была низкой. У 8 больных степень виремии оставалась без изменений, а

двум больным терапия была прекращена в связи с выраженными побочными яв-

лениями.

К концу лечения состояние больных значительно улучшилось - уменьши-

лась слабость, отсутствовали астено-вегетативные жалобы. Активность тран-

саминаз у всех больных снизилась до нормальных величин, а уровень виремии

не определялся.

Тройная терапия (пегинтерферон+рибаверин+бициклол) не только обла-

дает достаточно высоким противовирусным и гепатопротективным действия-

34

ми, но через 9 месяцев терапии у 90% больных развивается авиремия с мини-

мальными побочными эффектами противовирусных препаратов.

Анализ полученных данных показал, что эффективность противовирус-

ной терапии на момент окончания лечения составляет 40,9%, устойчивый ви-

русологический и биохимический ответ через 96 недель после окончания ус-

пешного лечения сохраняется у 31,8% больных. Быстрый и ранний вирусологи-

ческие ответы (через 4-12 недель лечения) являются важным прогностическим

критерием эффективности противовирусной терапии больных хроническим ге-

патитом С с генотипом 1b.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность хронического вирусного гепатита В в Таджикистане

составляет от 7% до 11% по различным регионам республики (Хатлонская об-

ласть - 11%, Согдийская область - 8%, Бадахшанская область - 7% и г. Душан-

бе - 8%).

2. Хронический вирусный гепатит В в Таджикистане чаще встречается у

лиц с высоким риском инфицирования. Наибольший удельный вес инфициро-

вания HBV отмечается среди наркоманов (38,0%), значительно меньший - сре-

ди доноров крови (7,8%), медицинских работников (7,5%) и беременных жен-

щин (6,5%).

3. Хронический гепатит В в Таджикистане преимущественно представлен

HBeAg-негативным вариантом (71,8%). Меньше (28,2%) выявляется HBeAg-

позитивный вариант хронического гепатита В.

4. При генетическом анализе вируса гепатита В в Таджикистане выявлены

3 его генотипа: А (28,3%), С (7,5%) и D (57,5%), а в 4,8% случаев наблюдалось

одновременное обнаружение двух генотипов: А и D; А и С. Высокая частота

одновременного инфицирования двумя генотипами может быть обусловлена

высокой эндемичностью данного региона и, как следствие, высокой вероятно-

стью повторного заражения.

5. Генотипы HBV не различаются среди

групп населения и регионов

35

Таджикистана. Генотипическая принадлежность ВГВ оказывает влияние на вы-

раженность клинических проявлений и тяжесть течения хронического гепатита

В. Среди больных ХГВ, инфицированных А-генотипом, преобладают пациенты

с мутантным вариантом хронического гепатита В, вызываемым мутациями в

precore/core области вируса и характеризуемым яркой клинической симптома-

тикой и высокой степенью гистологической активности с частым формирова-

нием цирроза печени.

6. В терапии ХГВ наиболее эффективным, по сравнению с ламивудином,

является энтекавир, при котором не только не наблюдается развития YMDD-

мутации, но и подавляется репликация вируса и предотвращается развитие

цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

7. Распространенность хронического вирусного гепатита С среди здорово-

го населения в Таджикистане составляет 8,0%. В то же время наличие анти-

HCV в крови обнаруживается наиболее часто среди групп высокого риска: у

наркоманов (40,9%), медицинских работников (6,2%), беременных женщин

(3,4%) и доноров крови (6,6%).

8. Вирус гепатита С в различных регионах Таджикистана в основном пред-

ставлен генотипами 1b (59,3%), 3а (32,7%) и 2а (7,8%).

9. Хронический гепатит С чаще всего имеет легкое клиническое течение.

Активность процесса зависит от степени виремии, нарушений Т-клеточного

(снижение Т-хелперов и повышение Т-киллеров) и гуморального (повышение

IgA, IgG и ЦИК) иммунитета. Наиболее выраженные нарушения клеточного

иммунитета отмечаются у больных с более длительным периодом инфицирова-

ния и генотипом 1b HCV.

10. В диагностике хронического гепатита С, наряду с определением анти-

HCV и РНК вируса С, важное значение имеет определение антител к структур-

ному IgM-анти-core-антиген и неструктурным белкам, особенно анти-NS3 и

NS5 антигену.

36

11. Содержание цитокинов (TNF-a, IFN-б, IL-1B, IL-4, IL-6 и IL-8) зависит

от степени виремии; у больных ХГС с высокой виремией отмечается статисти-

чески достоверное повышение IL-8 и IFN-α (Р0,01).

12. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита виру-

са С при применении пегилированных интерферонов (пегинтрон) в сочетании с

рибавирином зависит от возраста больных, индекса массы тела, активности

процесса, степени виремии и генотипа вируса.

13. У 24 (36,3%) больных молодого возраста (20-40 лет) с индексом массы

тела ниже 29 с умеренной активностью, низкой виремией и генотипом 1b при-

менение пегинтрона с рибавирином в течение 24 недель вызывает устойчивый

вирусологический ответ. Через 48 недель, т.е. на момент окончания противо-

вирусной терапии, вирус гепатита С не определялся у 78,7% пациентов.

В то же время у лиц более старшего возраста с ожирением, высокой актив-

ностью, высокой виремией устойчивый вирусологический ответ при 48-

недельной терапии достигается лишь у 40,2%.

14.

Предложенная

нами

схема

тройной

терапии

ХГС

(пегин-

трон+рибавирин+бициклол) не только эффективно снижает активность транса-

миназ и степень виремии, но и предотвращает побочные действия пегинтрона и

рибавирина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты научных исследований включены в «Национальную про-

грамму по профилактике, диагностике и лечению гастроэнтерологических за-

болеваний в Республике Таджикистан на период 2012-2016 годы», которая ут-

верждена Постановлением Правительства Республики Таджикистан от 30 де-

кабря 2011 г.

2. Полученные новые данные по распространенности хронических гепати-

тов в Таджикистане могут быть основанием для усовершенствования противо-

эпидемиологических и профилактических мероприятий по снижению заболе-

ваемости гепатитами В и С среди населения и групп риска.

37

3. Разработанные клинико-биохимические, вирусологические и иммуноло-

гические критерии диагностики и дифференциальной диагностики хронических

гепатитов В и С, а также возможности их противовирусной терапии с учетом

вирусной нагрузки и генотипов вирусов могут быть широко использованы в ле-

чебных учреждениях различных регионов Республики Таджикистан.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мироджов Г.К. Натуральные киллеры и апоптоз гепатоцитов при хро-

нических вирусных гепатитах / Г.К. Мироджов, С.А. Авезов, С.М. Азимова //

Проблемы ГАЭЛ. – 2006. - №1-2. – С. 13-18.

2. Мансуров Х.Х. Некоторые особенности течения и лечения больных хро-

ническим гепатитом В при суперинфекции вируса D. /Х.Х. Мансуров, Г.К. Ми-

роджов, С.М. Азимова, Х.К. Рахимова [и др.] // Проблемы ГАЭЛ. – 2007. - №1-

2. – С. 25-32.

3. Дустов А. Особенности течения хронического гепатита В в зависимости

от его генотипических свойств /А. Дустов, С.М. Азимова, М. Джамилов, Б. Га-

ниев // Проблемы ГАЭЛ. – 2007. - №4. – С. 113-114.

4. Азимова С.М. Хронический гепатит С у наркоманов с ВИЧ-инфекцией в

Таджикистане / С.М. Азимова, А. Дустов, З.Д. Рамазанова, С.К. Умаров, З.М.

Абдуллоева // Проблемы ГАЭЛ. – 2010. - №3-4. – С. 24-30.

5. Азимова С.М. Особенности клинического течения хронического вирус-

ного гепатита HBVв зависимости от его генотипов / С.М. Азимова, А. Дустов,

М. Джамилов, Б. Курбанов, С. Умаров // Доклады Академии наук Республики

Таджикистан. – 2011. – Т. 54, №5. – С. 414-419.

6. Азимова С.М. Некоторые клинико-иммунологические особенности хро-

нического гепатита С у наркоманов в Таджикистане / С.М. Азимова, А. Дустов

// Вестник Таджикского национального университета. - 2012. - №1/1 (77). –

С.218-224.

38

7. Азимова С.М. Хронический вирусный гепатит В у беременных женщин

/С.М. Азимова, А. Дустов, С. Умаров, Н. Шарапова // Проблемы ГАЭЛ. – 2012.

- №1. – С. 29-31.

8. Дустов А. Особенности течения хронического гепатита С у наркоманов

с ВИЧ инфекцией в Таджикистане / А. Дустов, С.М. Азимова, З. Рамазанова,

С.К. Умаров, З.М. Абдуллаева // Вестник АМН Таджикистана. – 2012. - №1. –

С. 45-51.

9. Джамилов М. Особенности клинического течения HBeAg-позитивного

и HBeAg-негативного хронического гепатита В в Таджикистане / М. Джамилов,

А. Дустов, С.М. Азимова // Проблемы ГАЭЛ. – 2012. - №3-4. – С. 32-36.

10. Азимова С.М. Распространенность вируса гепатита В и С среди меди-

цинских работников Таджикистана /С.М. Азимова, А. Дустов // Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии: Мат-лы 18 Россий-

ской гастроэнтерологической недели. Москва, 2012, №5, Т. XXII. Прил. 40. –

256.

11. Азимова С.М. Эпидемиология хронических гепатитов В и С в Таджи-

кистане /С.М. Азимова, А. Дустов // Проблемы ГАЭЛ. – 2012. - №3-4. – С. 45-

48.

12. Азимова С.М. Особенности клинического течения хронического ви-

русного гепатита В в Таджикистане /С.М. Азимова, А. Дустов // Клиническая

медицина. – 2012. - №8. – С. 41-44.

13. Дустов А. Клинико-биохимические и вирусологические особенности

хронического гепатита С / А. Дустов, Г.К. Мироджов, С.М. Азимова, С.К. Ума-

ров, З.Д. Рамазанова // Проблемы ГАЭЛ. – 2013. - №1. – С. 13-20.

14. Авезов С.А. Частота развития и прогностическое значение гепаторе-

нального синдрома у больных циррозом печени / С.А. Авезов, С.М. Азимова,

А.М. Бахтибеков, Н.С. Тухтаева [и др.] // Проблемы ГАЭЛ. – 2013. - №4. – С.

15-20.

15. Мироджов Г.К. Сравнительная эффективность ламивудина и энтекави-

ра в терапии больных циррозом печени HBV-этиологии / Г.К. Мироджов, С.А.

39

Авезов, С.М. Азимова, Н. Орифджонова [и др.] // Проблемы ГАЭЛ. – 2014. -

№2. – С. 15-21.

16. Дустов А. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на проти-

вовирусную терапию хронического гепатита С / А. Дустов, С.М. Азимова, С.К.

Умаров, З.Д. Рамазанова // Вестник АМН Таджикистана. – 2014. - №2. – С. 12-

19.

17. Азимова С.М. Хронические вирусные гепатиты В и С в Таджикистане.

/ С.М. Азимова, А. Дустов // Здравоохранение Таджикистана. – 2014. - №3. – С.

41-46.

18. Азимова С.М. Диагностическое значение цитокинов у больных хрони-

ческим гепатитом С / С.М. Азимова, А. Дустов // Российский журнала гастро-

энтерологии, гепатологии, колопрактологии: Мат-лы Юбилейной 20 Россий-

ской гастроэнтерологической недели. Москва, 2014, №5, Т. XXIV. – Прил. 444.

– 226.

19. Азимова С.М. Эпидемиологические, клинико-биохимические и виру-

сологические особенности хронического гепатита В и С в Таджикистане / С.М.

Азимова, М.М. Якубова, А. Дустов, С.К. Умаров // 4th International Symposium

on Edible Plant Resourcer and the Bioactive Ingredients. Dushanbe, 2014. – P. 78-85.

20. Azimova S. Hepatitis B, C and D viruses in Tajikistan. / S. Azimova // Liver

Disease in Middle Eastern and Central Asian Countries. Tehran, Iran. 2014.

21. Азимова С.М. Гепатит В и гепатоцеллюлярная карцинома в Таджики-

стане. /С.М. Азимова, А. Дустов // I Симпозиум Таджикистан-Япония в области

науки, технологии и инновации. 2015.

22. Азимова С.М. Сравнительная характеристика клинического течения

HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного варианта хронического гепатита ви-

руса В в Таджикистане. /С.М. Азимова // ДАН РТ, 2014, №9-10. – С. 870-874.

23. Азимова С.М. Особенности клинического и вирусологического течения

хронического вирусного гепатита В у беременных. /С.М. Азимова // Изв. АН

РТ, Отд. биол. и мед. Н., 2015, №1 (189). – С. 82-86.

40

24. Азимова С.М. Хронический гепатит С в Таджикистане /С.М. Азимова,

А. Дустов // Вестник Авиценны, 2015, №2(63). – С. 88-92.

25. Азимова С.М. Клинико-биохимические и молекулярно-генетические

особенности течения хронического гепатита В в Таджикистане / С.М. Азимова,

А. Дустов, Р.И. Одинаев //Вестник Таджикского педагогического университета,

2015, №2. – С. 78-84.

26. Мироджов Г.К. Хронический гепатит С. / Г.К. Мироджов, С.М. Азимо-

ва, М.И. Сатарова : Душанбе: ООО «Дакики», 2015. - 120 с.

27. Мироджов Г.К. Средство Процинк для лечения хронического гепатита

и цирроза печени вирусной этиологии / Г.К. Мироджов, С.Дж. Исупов, А. Дус-

тов, С.М. Азимова [и др.] // Государственное патентное ведомство Республики

Таджикистан. Патент на изобретение № NJ 661 от 11 декабря 2014 года.

41

Список сокращений и условных обозначений

АлАТ – аланинаминотрансфераза

АсАТ – аспартатаминотрасфераза

ИРИ – иммунорегуляторный индекс

ИФА- иммуноферментный анализ

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГ – хронические гепатиты

ХГВ – хронический гепатит В

ХГС – хронический гепатит С

ХГD – хронический гепатит D

ЦП – цирроз печени

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ- щелочная фосфотаза

HBV - вирус гепатита В

HDV – вирус гепатита Д

HCV – вирус гепатита С

IL-2 – интерлейкин-2

IL-10 – интерлейкин-10

CD3 – Т-лимфоциты

CD4 – Т-хелперы

CD8 – Т-супрессоры

CD20 – В-лимфоциты

CD16 – NK-клетки

CD25 – рецепторы к интерлейкину-2

CD95 – рецептор апоптоза

5-НТ – 5 нуклеотидаза

42



Похожие работы:

«КОРОТКИЙ Дмитрий Владимирович СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ Специальность 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 2 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова Министерства здравоохранения...»

«Николаева Екатерина Владимировна ОЦЕНКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ C ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Специальность 14.01.22 — Ревматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва — 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой. Научный руководитель: кандидат медицинских наук...»

«ФИЛИППОВА Ольга Васильевна ХИРУРГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ РУБЦОВЫХ ДЕФОРМАЦИЙ У ДЕТЕЙ 14.01.19 – детская хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учѐной степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург 2015 2 Работа выполнена в отделении последствий травм, ревматоидного артрита и комбустиологии Федерального государственного бюджетного учреждения Научно-исследовательский детский ортопедический институт имени Г.И. Турнера Министерства здравоохранения...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.