авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

Белоусова Татьяна Игоревна

Минеральная плотность костной ткани у лиц молодого возраста с

пониженной массой тела и марфаноидной внешностью

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург – 2015

2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении

высшего

профессионального

образования

«Санкт-

Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Земцовский Эдуард Вениаминович

Официальные оппоненты:

Лесняк Ольга Михайловна

доктор

медицинских

наук,

профессор,

Государственное

бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Северо-Западный государственный

медицинский университет им. И.И.

Мечникова»

Министерства

здравоохранения

Российской

Федерации,

профессор кафедры семейной медицины

Тыренко Вадим Витальевич

доктор

медицинских

наук,

профессор,Федеральное

государственное

бюджетное

военное

образовательное

учреждение

высшего

профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.

Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, начальник кафедры

факультетской терапии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-

Петербургский государственный медицинский университет им. акад.

И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «____»____________2016г. в «____» часов на

заседании

диссертационного

совета

Д

212.232.60

на

базе

Санкт-

Петербургского государственного университета по адресу: 199106, Санкт-

Петербург, В.О., 21 линия, д.8а, Медицинский факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им.

М.Горького и на сайте Санкт-Петербургского государственного университета

(199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д.7/9; http//spbu.ru).

Автореферат разослан «____»_______________2016г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Напалков А.Н.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Остеопороз - одна из важнейших проблем здравоохранения, имеющих

важное

социально-экономическое

значение.

До

недавнего

времени

остеопороз считался болезнью лиц пожилого возраста, в особенности

женщин постменопаузального периода. Вместе с тем, накоплены данные,

свидетельствующие о том, что основы остеопороза закладываются в детском

и юношеском возрасте (Dent C.E.,1973). В настоящее время установлено, что

в число факторов, играющих важную роль в патогенезе остеопороза и

связанных с ним переломов, входят формирование низкого пика костной

массы в молодом возрасте и интенсивная потеря костной массы в

последующие годы жизни. Именно высокая минеральная плотность костной

ткани (МПКТ) позволяет лучше противостоять постоянному снижению

плотности костной ткани, связанному с возрастом (Heaney R.P., 1986).

Возраст достижения пиковой костной массы поясничных позвонков для

петербуржцев составляет 21–22 года (Малинин В. Л., 2006). В связи с этим, в

последние годы в России отмечается повышение интереса к проблеме

остеопороза у детей и подростков. По данным эпидемиологических

исследований у 10-30% (в зависимости от возраста) практически здоровых

российских детей выявлено снижение МПКТ (Щеплягина Л.А., 2004).

Главными детерминантами пика костной массы являются генетические и

средовые факторы. До 90% генетически детерминированной костной массы

накапливается в пубертатном возрасте (Аврунин А.С., 1998). Среди наиболее

значимых факторов риска снижения МПКТ у детей и подростков называется

низкая масса тела.

Одной из причин, приводящих к нарушению формирования костной

ткани в молодом возрасте, называют ряд достаточно редких моногенных

заболеваний соединительной ткани (синдром Марфана, несовершенный

остеогенез, синдром Элерса-Данло и др.), среди которых следует отметить

первичный пролапс митрального клапана (ПМК) с признаками системного

вовлечения соединительной ткани (СВСТ).

В настоящее время исследователи полагают, что низкая масса тела и

астеническое телосложение являются облигатными признаками дисплазии

соединительной ткани (Нечаева Г.И., 2011), однако такое предположение

требует проверки.

Степень разработанности темы исследования

Известно, что при синдроме Марфана имеют место не только костные

деформации, но и остеопороз (Kohlmeier L. et al., 1995; Carter N. et al., 2000;

Grover M. et al., 2012; Trifirò G. et al., 2015. При этом нельзя не обратить

внимание на то обстоятельство, что синдром Марфана и другие синдромы с

4

марфаноподобным фенотипом (СМПФ) сопровождаются особым фенотипом

– марфаноидной внешностью (МВ).

Сам факт наличия МВ как определенного фенотипа, сопровождающего

целый ряд СМПФ, позволяет думать о существовании единого генетического

механизма формирования МВ, а значит и генетической природе развития

остеопороза всех СМПФ и у лиц с МВ. Однако до настоящего времени

вопрос о возможности развития остеопороза у лиц с МВ не рассматривался.

При анализе работ, посвященных остеопорозу у детей и подростков,

обращает на себя внимание выявляемая многими авторами взаимосвязь

низкой МПКТ с костными признаками дизэмбриогенеза (Меркулов В.Н.,

2002; Мельничук Н.В., 2006; Короткова Т.А. с соавт., 2006; Беляева Л.М.,

2007). Однако подходы к диагностике ДСТ, основанные на количественной

и/или балльной оценках, не дают возможности изучить взаимосвязь между

отдельными диспластическими фенотипами и состоянием костной ткани.

Вклад отдельных признаков ДЭГ и возможность развития остеопороза

у лиц с дефицитом массы тела и признаками МВ ранее также не изучались.

Ранее не изучалась и взаимосвязь между СВСТ (понятие, введенное авторами

пересмотра Гентских критериев диагностики синдрома Марфана, Loeys B.L.

et al., 2010) и нарушением костеобразования.

Все вышеперечисленное обусловливает актуальность нашей работы.

Цель исследования – обосновать необходимость исследования

минеральной плотности костной ткани у лиц молодого возраста с

пониженной массой тела и марфаноидной внешностью.

Задачи исследования

1.

Оценить распространенность внешних и кардиальных признаков

дизэмбриогенеза у лиц молодого возраста с пониженной массой тела.

2.

Выявить

распространенность

марфаноидной

внешности

и

пролапса митрального

массой тела.

клапана у лиц молодого возраста с пониженной

3.

Провести

анализ

взаимосвязи

костных

признаков

дизэмбриогенеза с состоянием минеральной плотности костной ткани у лиц с

марфаноидной внешностью и пролапсом митрального клапана.

4.

Определить диагностическую ценность отдельных костных

признаков дизэмбриогенеза в распознавании марфаноидной внешности у лиц

молодого возраста.

5.

Установить

взаимосвязь

между

степенью

выраженности

остеопении и системным вовлечением соединительной ткани.

6.

Оценить биохимические показатели костного метаболизма у лиц

с марфаноидной внешностью и системным вовлечением соединительной

ткани.

5

Научная новизна исследования

1.

Изучена распространенность костных признаков ДЭГ, а также

особенности распределения диспластических синдромов и фенотипов среди

лиц молодого возраста с нормальной массой тела и с признаками дефицита

массы тела.

2.

Выявлена взаимосвязь между костными признаками ДЭГ и

МПКТ. Определены костные признаки ДЭГ, наиболее тесно связанные со

снижением МПКТ. Такими костными признаками являются арахнодактилия,

долихостеномелия,

вальгусная

деформация

стопы,

килевидная

и

воронкообразная деформации грудной клетки.

3.

Установлено, что признаки СВСТ у лиц молодого возраста тесно

связаны со значительным снижением МПКТ, что проявляется достоверно

более низкими показателями МПКТ у лиц с признаками СВСТ по сравнению

с группой контроля.

4.

Показана

положительная

роль

достаточной

физической

активности у лиц молодого возраста в формировании адекватной МПКТ.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенного

исследования показано, что МПКТ в

поясничном отделе позвоночника у юношей с МВ и СВСТ характеризуются

значительным снижением. Различия состояния костной ткани у лиц с МВ и

выраженным СВСТ, с одной стороны, и контрольными группами юношей, не

имеющих признаков МВ или СВСТ, с другой, столь велики, что снижение

МПКТ можно рассматривать как один из достоверных и высокоспецифичных

признаков, характеризующих МВ как фенотип. Снижение МПКТ особенно

тесно сопряжено с такими костными признаками ДЭГ как оба коэффициента

ДСМ, оба симптома арахнодактилии, килевидная деформация грудной клетки

и арковидное нёбо. Полученные данные подтверждают существование

взаимосвязи между некоторыми костными признаками ДЭГ и состоянием

МПКТ и обоснованность наших предположений о единой генетической

природе изменений костной ткани, характерных для МВ и других СМПФ.

Показана низкая диагностическая ценность таких костных признаков, как

легкий юношеский сколиоз, небольшое плоскостопие, выявляемое при

проведении «пальцевой» пробы и небольшие (в пределах физиологических

колебаний) асимметрии грудной клетки, что указывает на необходимость

уточнения алгоритма диагностики МВ. Полученные данные могут быть

использованы в практическом здравоохранении для формирования группы

риска по остеопорозу и определении показаний к остеоденситометрии у лиц

молодого возраста, в том числе, проходящих обследование по направлению

призывных военных комиссий по поводу дефицита массы тела.

Методология и методы исследования

В исследование включено 240 юношей без

моногенных

ННСТ и

6

других хронических заболеваний, которые могли бы явиться причиной

вторичного остеопороза. Для решения вопроса о распространенности

отдельных

признаков

ДЭГ

всем

пациентам

было

проведено

антропометрическое и фенотипическое обследование. Для определения

распространенности малых аномалий сердца, ПМК всем пациентам было

проведено ЭхоКГ исследование. Диагностика диспластических синдромов и

фенотипов

осуществлялась

согласно

Российским

рекомендациям

по

наследственным нарушениям соединительной ткани (2013). Для оценки

вовлечения той или иной системы опирались на Гентские критерии и их

пересмотр (2010), Вилльфраншские критерии диагностики синдрома Элерса-

Данло, рекомендации Grаhame R. по диагностике ГМС (2000). Критерием

вовлечения костной системы считали наличие 4 и более костных признаков,

при этом арахнодактилия диагностировалась как признак при наличии хотя

бы одного из двух симптомов (симптом «запястья» и/или симптом «большого

пальца»), долихостеномелия – при наличии хотя бы одного из коэффициентов

(размах рук/рост ≥ 1,03 и/или отношение длины верхнего сегмента туловища

к нижнему 0,89). Кожная система считалась вовлеченной при наличии 2 и

более кожных признаков. Для оценки минерализации костной ткани 80

юношам с пониженной массой тела проводилась двухэнергетическая

рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника (L1-4) с

определением минеральной плотности костной ткани. Оценивался

Z-

критерий,

характеризующий

минеральную

плотность

костной

ткани

обследуемого по отношению к средневозрастной норме лиц того же пола и

возраста

единицах

стандартного

отклонения).

Выполнялись

биохимические исследования и

иммуноферментный анализ (определение

гормонального профиля, маркеров костного ремоделирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1.

Наибольшее распространение среди лиц молодого возраста с

пониженной массой тела имеют костные признаки ДЭГ, однако лишь 51 % из

них могут быть классифицированы как лица с МВ.

2.

Наиболее тесно ассоциированы со снижением МПКТ такие

костные признаки, как арахнодактилия, вальгусная деформация стопы,

деформации грудной клетки и коэффициенты долихостеномелии.

3.

Выраженные признаки СВСТ выявляются более чем у половины

лиц с пониженной массой тела и астеническим телосложением и у 90% лиц с

марфаноидной внешностью. СВСТ в 5 баллов и более ассоциировано со

снижением МПКТ.

4.

У лиц молодого возраста с первичным ПМК может наблюдаться

снижение МПКТ, однако такое снижение, скорее всего, связано с

сопутствующими пролапсу признаками вовлечения костной системы и СВСТ.

5.

Биохимические показатели костного метаболизма у лиц с

7

признаками СВСТ существенно не отличаются от таковых у лиц без

признаков СВСТ. При этом у лиц с СВСТ и снижением МПКТ выявлена

тенденция к более высоким значениям уровней щелочной фосфатазы и

остеокальцина,

что

указывает

на

возможность

формирования

остеопенического синдрома, не связанного с нарушением кальциевого

метаболизма.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность и обоснованность научных положений, выводов и

рекомендаций, содержащихся в диссертации, базируются на достаточном

объеме клинического материала и высоком уровне обследования пациентов.

Методы исследования, которые были привлечены для достижения цели,

решения

задач

исследования

и

получения

достоверных

результатов

современны,

информативны,

адекватны

цели

и

задачам

работы.

Статистическая

обработка

результатов

исследования

проведена

с

использованием хорошо зарекомендовавших себя методов, что позволило

получить достоверный фактический материал.

Основные результаты научного исследования доложены на Санкт-

Петербургском

XI

Международном

Славянском

Конгрессе

по

электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-

Петербург, 2014); VII Ежегодной научной конференции молодых ученых

(Санкт-Петербург, 2015); Конференции молодых ученых «Перспективы

развития

медицинской

науки

и

практики»

(Санкт-Петербург,

2014);

Всероссийской

научно-практической

конференции

«Оптимальная

медикаментозная терапия в кардиологии». По теме диссертационного

исследования опубликовано 7 научных работ, среди них 3 статьи, изданные в

журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов

и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность

отделений терапии СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница», а также

используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Санкт-

Петербургского

государственного

педиатрического

медицинского

университета.

Вклад автора в проведенное исследование

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и

включало планирование и проведение исследований по всем разделам

диссертации, определение цели и задач, объема и методов исследования,

проведение статистической обработки, анализ и обобщение данных.

Проведено

антропометрическое

и

фенотипическое

исследование

140

пациентов молодого возраста.

Структура и объем работы

8

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания

материалов и методов исследования, собственных данных, заключения,

выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Полный объем

диссертации составляет 133 страницы машинописного текста. Список

литературы включает 166 источников, из которых 74 отечественных и 92

зарубежных литературных источников. Работа содержит 27 таблиц и 5

рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследований

В рамках диссертационного исследования было обследовано 140

юношей

астенического

телосложения,

проходивших

обследование

в

терапевтическом

отделении

№2

СПб

ГБУЗ

«Городская

Мариинская

больница» по направлению районного военкомата по поводу недостаточности

питания (средний возраст всех обследованных составил 20,3 ± 1,9 лет,

средний индекс массы тела - 17,38±1,1кг/м2). С целью изучения взаимосвязи

между типом конституции, трофическим статусом и распространенностью

внешних

и

кардиальных

признаков

ДЭГ

использованы

результаты

обследования 101 практически здорового юноши (68 - астенического и 33

нормостенического телосложения)

из числа студентов 2-3 курсов Санкт-

Петербургского

государственного

педиатрического

медицинского

университета с нормальными показателями ИМТ (средний возраст составил

20,1 ± 1,5 лет, средний ИМТ 21,7±1,9 кг/м2), ранее прошедших клиническое,

фенотипическое и инструментальное обследование по той же схеме.

Согласно рекомендации ВОЗ (2003) значения ИМТ ниже 18,5 кг/м2

расценивались как дефицит массы тела, нормальная масса тела при значении

ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2.

Тип конституции определялся визуально по величине реберного угла,

а так же на основании характерных внешних изменений грудной клетки для

данного типа конституции.

Критериями исключения являлись моногенные ННСТ, врожденные и

приобретенные пороки сердца, посттравматические деформации костного

скелета, указания в анамнезе на заболевания органов эндокринной,

мочевыделительной и костно-суставной систем, прием лекарственных

препаратов, которые могли бы являться причиной вторичного остеопороза.

На 1-ом этапе с целью оценки клинико-функциональных показателей и

контроля соответствия критериям включения проводился расспрос жалоб

пациента,

анализ

медицинской

документации,

анамнеза

жизни

и

перенесенных заболеваний, в том числе, о переломах, характере и

обстоятельствах

травмы.

Оценивалась

степень

тренированности

обследуемых, продолжительность занятия спортом в настоящее время или в

анамнезе. Согласно Глобальным рекомендациям по физической активности

9

для здоровья ВОЗ (2004) низкая физическая активность определялась при

физической нагрузке средней интенсивности менее 150 минут в неделю.

Проводилось общее клиническое обследование (включающее выполнение

клинического и биохимического анализов крови, анализа мочи, ЭКГ покоя в

12 стандартных отведениях).

На 2-ом этапе для выявления внешних и висцеральных признаков

дизэмбриогенеза

выполнялись

антропометрическое,

фенотипическое и

инструментальные исследования: ЭхоКГ, ФГДС, УЗИ органов брюшной

полости и почек, части пациентов (80 пациентов терапевтического отделения

№ 2) выполнялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

(денситометрия) поясничного отдела позвоночника (L1-L4). Определялся

костный минеральный компонент (bone mineral content, BMC), оценивающий

количество минерализованной ткани (г) и минеральная плотность костной

ткани

(МПКТ)

или

bone

mineral

density,

(BMD)

-

количество

минерализованной костной ткани на сканируемой площади — (г/cм2).

Согласно рекомендации Международного общества по клинической

денситометрии (2007) для оценки МПКТ у наших пациентов использовался

Z-критерий, который представляет собой число стандартных отклонений

выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста, пола,

этнической

принадлежности

с

учетом

весо-ростовых

показателей

обследуемого

(Лесняк

О.М,

2009).

Проводились

биохимические

исследования и иммуноферментный анализ (определение гормонального

профиля,

маркеров

костного

ремоделирования,

показателей

кальций-

фосфорного

обмена).

Для

диагностики

ДСиФ

руководствовались

алгоритмом, изложенным в Российских рекомендациях по наследственным

нарушениям

соединительной

ткани

(2013),

согласно

которому

МВ

диагностировалась при условии вовлечения костной системы (4 и более

любых костных признаков ДЭГ).

На основании проведенного анализа нами были сформированы

группы лиц с синдромом ПМК и МВ, а также недиагностические

заключения, включающие доброкачественную гипермобильность суставов

(ДГМС), повышенную диспластическую стигматизацию (ПДС). Лица без

стигм ДЭГ и оба варианта недиагностических заключений рассматривались

нами как варианты нормы.

Диагностика системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ)

проводилась согласно ревизованным Гентским критериям (Loeys B.L. еt al.,

2010). Оценка системного вовлечения проводилась по 16 признакам или их

сочетаниям. Диагностический вес каждого из признаков дизэмбриогенеза

оценивался в баллах. Максимальное количество баллов для оценки

выраженности СВСТ - 20.СВСТ считали выраженным при количестве баллов

более или равном 5.

10

На 3-ем этапе нами было изучено состояние МПКТ у лиц молодого

возраста с пониженной массой тела и марфаноидной внешностью, а также с

СВСТ. Проведен анализ диагностической ценности отдельных костных

признаков ДЭГ в распознавании МВ у лиц молодого возраста.

Для обработки результатов использовались стандартные пакеты

программ Correspondence Analysis ППП «Statistica 8.0 for Windows» для

статистического

анализа,

Microsoft

Excel

7.0.

для

организации

и

формирования матрицы данных и подготовки графиков. В соответствии с

целями и задачами исследования проведен расчет основных статистических

показателей (средние значения, среднеквадратические отклонения, суммы и

сравнение изучаемых параметров). Рассматривались средние величины, их

средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Достоверными

считали различия при р0,05, при р0,1 говорили о математической

тенденции.

Значимость

различий

между

малыми

выборками

и

качественными признаками определялась при помощи непараметрических

методов (критерий Манна-Уитни, р0,05).

Достоверность различий оценивалась по t-критерию Стьюдента. Связь

признаков устанавливалась при помощи коэффициента ранговой корреляции

Спирмена. Для выявления связей между величинами использовался

корреляционный анализ с применением метода корреляционных плеяд.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ распространенности отдельных признаков у лиц молодого

возраста

показал,

что

костные

признаки

ДЭГ

достаточно

широко

распространены у лиц молодого возраста, вне зависимости от величины

ИМТ. Наиболее распространенными признаками, использующимися для

выявления МВ, является долихостеномелия, которая встречалась у юношей

обеих групп независимо от ИМТ более чем в половине случаев. Это

свидетельствует о высокой чувствительности, но низкой специфичности

этого признака. Частота долихостеномелии достоверно не отличалась в

сформированных нами группах с различным ИМТ. Воронкообразная и

килевидная

деформации

грудной

клетки,

имеющие

большой

диагностический вес в распознавании СМ и других ДСиФ, также встречались

с равной частотой в группах лиц с пониженным питанием и нормальной

массой тела. В то же время симптомы арахнодактилии, использующиеся в

балльной оценке СВСТ и диагностике СМ, достоверно чаще выявлялись у

лиц с пониженной массой тела (p0,0001). У юношей с пониженной массой

тела достоверно чаще встречались такие костные признаки, как арковидное

нёбо, сколиотическая деформация позвоночника.

Среднее количество

костных

признаков

ДЭГ

также

оказалось

достоверно выше у лиц с пониженной массой тела по сравнению с лицами

нормального питания (3,7±1,1 и 3,2±1,7 признака соответственно, р0,02).

11

При оценке распространенности костных признаков ДЭГ у лиц

молодого возраста с астенической конституцией, имеющих пониженное и

нормальное питание, среднее их число оказалось довольно велико (4,32±2,1)

и преобладало у лиц пониженной массы тела. У лиц астенического

телосложения с пониженной массой тела чаще встречались симптомы

арахнодактилии, тогда как у пациентов астенического телосложения

нормального питания достоверно чаще встречалось плоскостопие (p=0,03).

Таким

образом,

среди

юношей

с

астеническим

телосложением

и

пониженным питанием чаще выявлялись признаки арахнодактилии, столь

характерные для вовлечения костной системы при СМ.

При оценке взаимосвязи типа конституции и количества костных

признаков оказалось, что среднее количество костных признаков у лиц

астенического телосложения достоверно выше, чем у лиц, имеющих

нормостенический тип конституции (3,6 против 2,8, р=0,001).У юношей с

астеническим телосложением чаще встречались такие костные признаки, как

арахнодактилия и арковидное небо. Между тем, нами не выявлено

достоверных различий в распространенности деформации грудной клетки в

группах сравнения, а встречаемость долихостеномелии оказалась выше в

группе лиц с нормостеническим типом конституции. Это позволяет

поставить под сомнение справедливость выдвигаемого некоторыми авторами

положения о том, что астенический тип конституции и снижение массы тела

являются признаками, характерными для т.н. «дисплазии соединительной

ткани».

Для решения вопроса о существовании взаимосвязи между

диспластическими синдромами и фенотипами, с одной стороны, и снижением

питания, с другой, нами был проведен анализ частоты выявления лиц с

пониженным питанием в различных группах. Оказалось, что среди

обследованных нами лиц молодого возраста выявлялись лица с первичным

ПМК, определенным по результатам ЭхоКГ обследования, лица с МВ и лица

с нормальным фенотипом. При этом в группе лиц с пониженным питанием

«марфаноидная внешность» выявляется достоверно чаще, чем среди лиц с

нормальным питанием (51% и 34,6 % соответственно р0,006).

12

Рисунок 1. Распространенность ДСиФ среди лиц молодого возраста

Высокая частота выявления ПМК и МВ в нашей группе связана со

спецификой отобранного контингента лиц молодого возраста, среди которых

были юноши преимущественно астенического телосложения и пониженного

питания. Кроме того, высокая частота выявления МВ в нашей выборке во

многом объясняется существованием упрощенного алгоритма диагностики

МВ, предложенного авторами Национальных рекомендаций по диагностике

наследственных

нарушений

соединительной

ткани

(2013).

В

этих

рекомендациях

использован

формальный

количественный

подход

к

распознаванию этого фенотипа (наличие 4 любых костных признака). Не

меньшую роль в высокой частоте выявления ПМК играет и нечеткая

формулировка критериев ЭхоКГ диагностики ПМК (2мм и более или более 2

мм). При использовании ЭхоКГ критерия степени выраженности прогиба

створок на 2 мм и более первичный ПМК был выявлен у юношей почти в

четверти

случаев,

тогда

как

при

использовании

более

жестких

диагностических критериев (прогиб в полость левого предсердия более 2 мм)

- только у 6% обследованных.

На основании данных, полученных при денситометрии поясничного

отдела позвоночника, нами было проведено сравнение МПКТ среди лиц с

признаками МВ (51 наблюдение) и лиц с нормальным фенотипом (29

наблюдений) по алгоритму Национальных

рекомендаций по диагностике

наследственных нарушений соединительной ткани (2013). Оказалось, что в

группе лиц с МВ средние значения МПКТ были существенно более низкими,

чем в контроле (-1,07 ±0,78 и 0,03±0,38, р=0,005). При формировании

контрольной группы из лиц с единичными костными признаками различия

становятся еще более убедительными (р0,0001).

Достоверность

различий

Показатели

(марфаноидная

остеоденситометрии

внешность)

(L1-L4)

(n= 51)

1

Менее 4 КП

1-2 КП

(n= 29)

(n=13)

2

3

13

Таблица 1

Минеральная плотность костной ткани в группах лиц с различным

количеством костных признаков

Более 4 КП

1и2=0.005

0,34±0,8

1и3=0,0001

1и2=0.007

-1,07 ±0,78

0,03±0,38

1,03±0,93

1,11±0,06

1,18±0,11

1и3=0,0001

Кроме того, нами было проведено сопоставление показателей МПКТ

среди лиц с признаками СВСТ, оцененными по числу баллов, предложенных

авторами пересмотра Гентских критериев (Loeys B.L. et al., 2010)(Табл. 2).

Признаки СВСТ, равные пяти и более баллам, были выявлены у 49 человек

(61,2%), группу лиц без признаков СВСТ (не более 2х баллов) составили 13

человек (16,2 %).

Средние значения

МПКТ в STD

(Z-критерий)

Средняя плотность

костной ткани

(BMD),г/см2

СВСТ

Показатели

(5 и более баллов)

остеоденситометрии

(n= 49)

Средние значения

Без признаков СВСТ

Достоверность

(2 и менее баллов)

различий

(n= 13)

МПКТ в STD

0,001

-1,09±0,7

0,13±0,6

1,02±0,09

1,14±0,08

0,01

(Z-критерий)

Средняя плотность

костной ткани (BMD),

г/см2

14

Таблица 2

Средние значения минеральной плотности костной ткани в группах с

различной степенью выраженности СВСТ

Было выявлено, что в группе лиц с выраженными признаками СВСТ по

сравнению с группой контроля значительно ниже средние показатели Z-

критерия (-1,09 и 0,13, соответственно, р 0,001). Данные о выраженности

остеопенического синдрома в зависимости от СВСТ представлены на

рисунке 2.

92,30%

30,60%

7,70%

0

16,30%

СВСТ менее 2

баллов,n=13

СВСТ 5 и более

баллов,n=49

Z-критерий ≥ -1,5

Z-критерий -2 STD p=0,06

Рисунок 2. Выраженность

степенью СВСТ.

53,10%

Z-критерий -1,5 STD p=0,05

снижения МПКТ в группах лиц с различной

Как следует из

данной диаграммы (рисунок 2.), в группе лиц без

Признаки

Z-критерий≤-1,5

Z-критерий -1,5

(n=22)

(n=58)

Достоверность

различий

0,0001

=0,02

=0,02

=0,07

=0,1

=0,5

=0,3

=0,03

=0,1

=0,008

=0,7

=0,03

=0,0003

=0,0009

=0,0005

%%

51,7

13,7

12,0

1,7

37,9

36,2

84,4

70,6

58,6

36,2

48,2

12,0

37,9

Число

Число

%%

80,9

36,4

31,8

9,5

52,4

36,4

90,4

90,5

71,4

66,7

52,4

36,4

85,7

наблюдений

30

8

7

1

22

21

49

41

34

21

28

7

22

3,6

5,08

наблюдений

В:Н (0,89)

18

РР:Р (≥ 1,03)

8

Оба с-ма ДСМ

7

КДГК

2

ВДГК

12

Асимметрия ГК

8

СДП

20

С-м запястья

21

С-м большого пальца

16

Арахнодакт. оба пр.

15

Плоскостопие

12

ВДС

8

Арковидное нёбо

19

Ср. КП

4,4

Ср. СВСТ

6,6

15

признаков СВСТ (2 балла и менее) случаев значительного снижения МПКТ

(менее -2 SD) не встречалось, тогда как в основной группе выраженное

снижение МПКТ выявлено у 16,3 % лиц (р=0,06). Таким образом,

выраженное СВСТ сопровождается значительным нарушением минеральной

плотности кости.

Таким образом, юноши с марфаноидной внешностью, равно как и

юноши с признаками СВСТ, характеризуются выраженной остеопенией, что,

по всей вероятности, обусловлено большим числом костных признаков ДЭГ у

данных лиц.

Результаты

определения

МПКТ

позволили

разделить

всех

обследованных на две группы. Первая группа - 58 наблюдений, юноши, у

которых МПКТ была нормальной (Z-критерий -1,5, средний = -0,35). Вторая

группа - 22 наблюдения, состояла из юношей, у которых МПКТ была

снижена, что характеризует нарушение минерального обмена (Z-критерий

≤1,5, средний = -2,06).

Вопрос о том, какие конкретные костные признаки ДЭГ сопряжены со

снижением МПКТ и насколько выражена взаимосвязь между отдельными

признаками ДЭГ и снижением МПКТ, решался нами путем сопоставления

частоты выявления отдельных костных признаков среди юношей, имевших

нормальные и пониженные значения МПКТ. Далеко не все костные признаки

ДЭГ, использующиеся для распознавания МВ, достоверно чаще выявляются

у лиц молодого возраста со сниженной МПКТ.

Таблица 3

Распространенность костных признаков дизэмбриогенеза у лиц

молодого возраста с различной МПКТ

16

Выявлены достоверные различия в частоте выявления у лиц со

сниженной МПКТ арахнодактилии (в случае сочетания обеих симптомов, р=

0,008), вальгусной деформации стопы (р=0,03), арковидного неба (р=0,0003),

коэффициентов ДСМ ( р=0,02). Отсутствуют различия в частоте выявления у

лиц со сниженной МПКТ по сравнению с группой юношей с нормальной

МПКТ

сколиотической

деформации

позвоночника,

плоскостопия,

асимметрии грудной клетки (р0,1).

Следует отметить, что долихостеномелия является одним из важных и

наиболее часто встречающихся костных признаков СМ, МВ и других близких

по генетической природе марфаноподобных синдромов. Для диагностики СМ

используются жесткие пороговые значения коэффициентов ДСМ: РР:Р≥1,05,

В:Н0,86, а для распознавания МВ, согласно Российским рекомендациям

(2013), используются менее жесткие пороговые значения названных

коэффициентов - РР:Р≥ 1,03, В:Н 0,89, далее обозначаемые нами как мягкие

критерии. Достоверно более частое выявление мягких коэффициентов ДСМ у

юношей с низкой МПКТ дало бы нам основание считать оправданным

снижение порогов для

коэффициентов ДСМ, выявляющих изменения

длинниковых размеров трубчатых костей у лиц с МВ.

Важно отметить, что оба коэффициента ДСМ достоверно чаще

выявляются среди юношей с пониженной МПКТ, однако коэффициент В:Н

(0,89) обладает существенно большей диагностической значимостью в

распознавании снижения МПКТ (р0,0001), чем коэффициент РР:Р (≥ 1,03)

(р0,02). Это, в свою очередь, позволяет поставить под сомнение

справедливость

диагностического

алгоритма

МВ,

согласно

которому

достаточно одного любого из двух коэффициентов ДСМ для решения о

наличии этого диспластического фенотипа. По всей видимости, в алгоритм

распознавания

МВ

следует

ввести

требование

о

наличии

обоих

коэффициентов ДСМ.

Точно так же проведенная нами проверка различий в частоте выявления

признаков арахнодактилии

показывает, что изложенное в НР условие о

возможности выявления одного из признаков арахнодактилии ведет к

гипердиагностике МВ. В группе лиц со сниженной МПКТ достоверно чаще

встречается симптом запястья и особенно велики различия в частоте

выявления обоих симптомов арахнодактилии. Таким образом, различия в

частоте выявления костных признаков ДЭГ у лиц с нормальной и

пониженной МПКТ позволяет утверждать, что в алгоритм диагностики МВ

следует ввести требование о необходимости выявления

коэффициентов ДСМ и двух симптомов арахнодактилии.

обоих мягких

В группах сравнения по нашим данным отсутствовали различия в

частоте выявления сколиотической деформации позвоночника, плоскостопия

17

и легкой асимметрии грудной клетки. По всей видимости, следует ввести

уточнения в алгоритм диагностики и не включать легкую юношескую

сколиотическую деформацию позвоночника, небольшое плоскостопие в

перечень патологических признаков при подсчете числа костных признаков и

расчете СВСТ.

Приведенные

данные

подтверждают

существование

тесной

взаимосвязи между некоторыми костными признаками ДЭГ и состоянием

МПКТ и обоснованность наших предположений о единой генетической

природе изменений костной ткани, характерных для МВ и других СМПФ.

При сопоставлении показателей МПКТ среди лиц с ПМК

и

без

признаков ПМК нам не удалось выявить достоверных различий МПКТ

между группами. Однако отсутствие различий МПКТ среди лиц с ПМК и лиц

с нормально функционирующим митральным клапаном может быть связано с

избранными критериями диагностики ПМК и учетом степени вовлечения

костной системы в патологический процесс. Дело в том, что при

исключительно ЭхоКГ диагностике ПМК к этой группе оказываются

отнесенными лица, не имеющие синдрома первичного ПМК. Для проведения

анализа МПКТ у лиц с генетически детерминированным синдромом ПМК

наша выборка явно недостаточна (1 пациент с ПМК с СВСТ, 6 пациентов с

ПМК, диагностированном при использовании более жестких ЭхоКГ -

критериев).

Следует отметить, что в группе лиц с ПМК, диагностированном при

пролабировании створок митрального клапана более чем на 2 мм по данным

ЭхоКГ ( n=6) определяется тенденция к более низким значениям Z-критерия

(-1,48 против -0,72 в контрольной группе, р=0,1). Таким образом, уточнение

взаимосвязей между степенью минерализации костной ткани и ПМК требует

проведения дальнейших исследований.

В результате анализа физической активности обследованных нами

юношей низкие физические нагрузки (менее 150 минут в неделю) были

выявлены у большинства обследуемых лиц. Так, в спортивных секциях (в том

числе в течение непродолжительного времени) занимались лишь около 3 %

лиц. Вероятно, большую роль в этом играет сознательное ограничение

физической активности в детском возрасте.

В группе лиц с более низкой МПКТ (Z-критерий ниже-1,5 SD)

адекватную физическую активность имели только 22,7 % обследуемых, тогда

как среди лиц с нормальной МПКТ юношей, имевших физические нагрузки

более 150 минут в неделю - 46,2 % (р=0,02). Исходя из полученных данных,

можно заключить, что достаточный уровень физической активности является

важным фактором достижения адекватной пиковой костной массы в молодом

возрасте и наиболее простым методом профилактики ОП.

С целью оценки костного метаболизма определялась концентрация в

18

сыворотке крови общей щелочной фосфатазы (ЩФ) и остеокальцина (ОК),

которые отражают процесс костного формирования. ОК является маркером

костного ремоделирования, когда остеосинтез и резорбция изменяются

однонаправлено, и специфическим показателем при рассогласованном

процессе костного формирования. Маркером костной резорбции послужил

паратиреоидный гормон (ПТГ) в сыворотке крови. Также определялся

уровень общего кальция и фосфора в сыворотке крови.

При исследовании показателей кальциево-фосфорного метаболизма в

исследуемых группах достоверных различий не получено.

Анализ

биохимических маркёров костного обмена в группе лиц с СВСТ выявил

более высокие средние значения ЩФ и ОК сыворотки по сравнению с

контрольной группой (р=0,08). Уровень ПТГ у лиц с признаками СВСТ

достоверно не отличался от группы контроля. Отсутствие изменений

кальциевого гомеостаза в группах больных с признаками СВСТ указывает на

иной, не связанный с дефицитом кальция, механизм нарушений костного

обмена.

Выявленный более высокий уровень метаболизма ОК у лиц с

выраженным СВСТ свидетельствует об

остеопении у пациентов этой

группы, а умеренное повышение активности ЩФ у лиц с СВСТ

свидетельствует о рассогласовании процессов костного ремоделирования.

Перспективы дальнейшего исследования

Для полного понимания нарушения процессов ремоделирования

костной ткани у лиц с ДСТ и определения тактики медикаментозной

патогенетической коррекции требуются дальнейшие исследования, так как

имеющиеся в литературе данные о роли активации трансформирующего

фактора роста -β - сигнального пути в развитии остеопороза при мутациях

FBN1 и синдроме Марфана дают основание предполагать, что и при целом

ряде марфаноподобных состояний (MASS-синдром, синдром Луиса-Дитца,

синдром эктопии хрусталика, пролапс митрального клапана с признаками

системного вовлечения соединительной ткани) и

МВ ведущую роль в

развитии

характерных

костных

деформаций

и

остеопении

играет

трансформирующий фактор роста-β.

Это, в свою очередь, дает основание

для предположения о том, что лиц с марфаноидной внешностью имеет

место увеличение концентрации трансформирующего фактора роста-β в

сыворотке крови.

ВЫВОДЫ

1. У лиц с астеническим типом конституции и дефицитом массы тела

среднее количество костных признаков выше, чем у лиц нормостенического

телосложения (3,6 против 2,8, р=0,001). У них чаще выявляются признаки

арахнодактилии и арковидное небо, что, однако, не дает оснований

рассматривать астеническую конституцию и дефицит массы тела как

выявляется снижение МПКТ. Средние показатели Z-критерия среди лиц с

признаками СВСТ в 5 баллов и более составили -1,09±0,7 SD. У лиц без

признаков СВСТ средний Z-критерий составил 0,13±0,6 SD (р 0.0008).

6.

У лиц с признаками выраженного СВСТ (5 и более баллов)

выявлены биохимические признаки нарушения минерализации костей, не

связанные с дефицитом кальция. У них обнаружен более высокий уровень

метаболизма остеокальцина и умеренное повышение активности щелочной

фосфатазы, что может свидетельствовать о рассогласовании процессов

костного ремоделирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.

В группу риска по

развитию остеопороза среди лиц молодого

возраста следует отнести пациентов, при фенотипическом обследовании

которых выявляются признаки марфаноидной внешности и СВСТ, что, в

свою очередь, является показанием к проведению денситометрии и

динамическому наблюдению за МПКТ.

2.

С учетом выявленной взаимосвязи остеопенического синдрома и

марфаноидной внешности стандартные профилактические и лечебные

мероприятия, направленные на активацию формирования костной массы у

лиц молодого возраста с признаками вовлечения костной системы должны

быть

дополнены

препаратами,

воздействующими

на

метаболизм

соединительной ткани согласно алгоритму, предложенному в Национальных

рекомендациях по диагностике наследственных нарушений соединительной

(р=0,0002).

5. Среди лиц

с пятью и более баллами СВСТ достоверно чаще

19

облигатные признаки ДСТ.

2.

У половины практически здоровых лиц молодого возраста с

астеническим типом конституции и дефицитом массы тела (51,4 % случаев)

выявляются признаки марфаноидной внешности. Столь высокая частота

выявления МВ

во многом объясняется существованием упрощенного

алгоритма

диагностики

МВ,

в

котором

использован

формальный

количественный подход к распознаванию этого фенотипа (наличие 4х любых

костных признаков).

3. Снижение минеральной плотности костной ткани у юношей

ассоциируется, прежде всего, с такими костными признаками, как

долихостеномелия,

арахнодактилия,

вальгусная

деформация

стопы,

арковидное нёбо. В то же время сколиотическая деформация позвоночника,

плоскостопие не ассоциированы со снижением МПКТ.

4. Марфаноидная внешность как фенотип у практически здоровых

юношей с пониженным питанием, характеризуется выраженным снижением

МПКТ. У лиц с марфаноидной внешностью в сравнении с лицами без

признаков вовлечения костной системы показатели МПКТ существенно ниже

20

ткани (2013).

3.

Достаточный уровень физической активности является одним из

наиболее важных и доступных методов формирования адекватного пика

костной массы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

1.

Белоусова

Т.И.

Остеопороз

и

наследственные

нарушения

соединительной ткани у лиц молодого возраста / Т.И. Белоусова, М.А. Убелс,

Э.В.

Земцовский

//

Вестник

Северо-западного

государственного

медицинского университета им. И.И. Мечникова.— 2013.— том 5.—

3.— с. 145-151.

2.

Земцовский

Э.В.

Диагностика

наследственных

нарушений

соединительной ткани. Итоги и перспективы / Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев,

С.В. Реева, Е.Б. Лунева, Н.Н. Парфенова, М.Ю. Лобанов, Е.Л. Беляева, Е.В.

Вютрих, Е.В. Тимофеев, Т.И. Белоусова, О.А. Бергмане, Б.И. Зарипов, А.Л.

Коршунова, И.А. Панкова // Российский кардиологический журнал.— 2013.—

№ 4.— с. 38-45.

3.

Реева С.В. Вегетативная дисфункция и нарушения реполяризации на

ЭКГ покоя и нагрузки у лиц молодого возраста с марфаноидной внешностью

и пролапсом митрального клапана / С.В. Реева, Э.Г. Малев, Е.В. Тимофеев,

И.А. Панкова, Б.И. Зарипов, Т.И. Белоусова, Э.В Земцовский // Российский

кардиологический журнал.— 2015.— № 7.— с. 84-88.

Публикации в других изданиях

4.

Земцовский Э.В. Плоскостопие и остеопороз как признаки системного

вовлечения соединительной ткани у лиц молодого возраста / Э.В.

Земцовский, А.Л. Коршунова, Т.И Белоусова, М.Ю. Лобанов, М.А. Убелс,

Д.А. Красавина, Н.Н. Парфенова // Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. —

2013.— № 4. — С. 56-62.

5.

Белоусова Т.И. Минеральная плотность костной ткани у лиц молодого

возраста с марфаноидной внешностью / Трансляционная медицина.

2015.— приложение 2.— Тезисы VII Ежегодной научной конференции

молодых ученых 22-23 апреля 2015, Санкт-Петербург.— С. 11.

6.

Белоусова Т.И. Состояние костной ткани у лиц молодого возраста с

марфаноидной внешностью / Т.И. Белоусова, А.А. Кравцова, Е.В. Вютрих //

Издание СПбГПМУ.— 2014.— Перспективы развития медицинской науки

и практики. Конференция молодых ученых.— С.17.

7.

Зарипов Б.И. Встречаемость марфаноидной внешности в зависимости

от пороговых значений коэффициентов долихостеномелии и их взаимосвязь с

малыми аномалиями сердца у практически здоровых лиц молодого возраста /

Б.И.

Зарипов,

Е.В.

Тимофеев,

Р.А.

Зарипова,

Т.И.

Белоусова

//

21

Трансляционная медицина. — 2015.— приложение 2.— Тезисы VII

Ежегодной научной конференции молодых ученых 22-23 апреля 2015, Санкт-

Петербург.— С. 35-36.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДГК – воронкообразная деформация грудной клетки

ДГМС – доброкачественная гипермобильность суставов

ДСМ - долихостеномелия

ДСТ – дисплазия соединительной ткани

ДСиФ – диспластический синдром и фенотип

ДЭГ - дизэмбриогенез

ИМТ – индекс массы тела

МАС – малая аномалия сердца

МВ – марфаноидная внешность

МПКТ – минеральная плотность костной ткани

МПФ- марфаноподобный фенотип

НКФ – неклассифицируемый фенотип

ННСТ - наследственное нарушение соединительной ткани

ОК - остеокальцин

ПДС – повышенная диспластическая стигматизация

ПМК – пролапс митрального клапана

ПТГ- паратиреоидный гормон

СВСТ – системное вовлечение соединительной ткани

СГМС – синдром гипермобильности суставов

СДП- сколиотическая деформация позвоночника

СМ – синдром Марфана

СТ – соединительная ткань

ТТГ – тиреотропный гормон

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ – электрокардиография

ЭПФ – элерсоподобный фенотип

ЭхоКГ – эхокардиография



Похожие работы:

«Белоусова Маргарита Алексеевна НЕЙРОПРОТЕКТОРНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОЭНЗИМА Q10 НА МОДЕЛИ ФОКАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении высшего образования Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова ( ФГБУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова) на факультете...»

«ГОРБАЧ Анна Владимировна FOKI, TAQI ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D, L162V ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА АКТИВАТОРА ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕРОКСИСОМ-АЛЬФА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ 14.01.05 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 Работа выполнена на кафедре терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с...»

«Кадыров Бахрам Алланазарович Сравнение результатов чрескожных коронарных вмешательств и аортокоронарного шунтирования при поражении незащищенного ствола левой коронарной артерии. (Сердечно-сосудистая хирургия 14.01.26) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2015 Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном Бюджетном Научном Учреждении Научный центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева МЗ РФ. Научные...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.