авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

ЛОБЗИН

Владимир Юрьевич

СОСУДИСТО-НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

(ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ,

РАННЯЯ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА)

14.01.11 – нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2016

образовательном

«Военно-медицинская

Российской Федерации

Научный консультант:

учреждении

высшего

образования

академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны

Одинак

Мирослав

Михайлович

член-корреспондент

РАН,

доктор

медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

Баранцевич Евгений Робертович – доктор медицинских наук

профессор,

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский

университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Россий-

ской Федерации, заведующий кафедрой неврологии и мануальной медицины

факультета последипломного образования

Клочева Елена Георгиевна – доктор медицинских наук профессор, ГБОУ

ВПО «Северо-западный Государственный медицинский университет им. И.И.

Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профес-

сор кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова

Чухловина Мария Лазаревна – доктор медицинских наук профессор, ГБОУ

ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский

университет»

Министерства

здравоохранения

Российской

Федерации,

профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Ведущая организация:

ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологиче-

ский институт им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской

Федерации

Защита состоится «___» __________ 2016 г. в _____ часов на заседании

диссертационного совета Д 215.002.04 в ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская

академия им. С.М. Кирова» Минобороны России (194044, г. Санкт-Петербург,

ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ

ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России и

на сайте: http://vmeda.org

Автореферат разослан «___» ___________ 2016 г.

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

профессор

Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Несомненные успехи клинической

неврологии последних десятилетий в диагностике и лечении нейродегенера-

тивных и цереброваскулярных заболеваний предопределяют растущий интерес

к проблеме нарушений когнитивных функций (Яхно Н.Н. и соавт., 2010; Гусев

Е.И., Боголепова А.Н., 2012). Наметившаяся тенденция к увеличению продол-

жительности жизни, экономический рост, повышение качества медицинского

обслуживания, развитие мультидисциплинарного подхода привели к интегра-

ции этой проблемы в сферу интересов не только неврологов и психиатров, но и

врачей общей практики, гериатров и терапевтов (Левин О.С., Гаврилова С.И.,

Жданеева Л.В., 2011; Софронов А.Г. и соавт., 2011; Литвинцев С.В. и соавт.,

2012; Преображенская И.С., 2014). Этот интерес базируется на увеличиваю-

щейся распространённости как цереброваскулярной патологии, так и нейроде-

генеративных болезней (Скворцова В.И. и соавт., 2013; Иллариошкин С.Н.,

2014; Пирадов М.А. и соавт., 2015). По данным Всемирной организации здра-

воохранения в марте 2015 года количество больных с деменцией оценивалось в

47,5 млн., а к 2030 году предполагается увеличение числа таких пациентов по-

чти в два раза (до 75,6 млн.) (Dementia. Fact sheet N°362, 2015). Деменция ха-

рактеризуется разнообразием нейропсихиатрических симптомов и является од-

ной из ведущих причин инвалидизации населения (Колыхалов И.В., Фёдорова

Я.Б., Гаврилова С.И., 2013; Помников В.Г. и соавт., 2013; Локшина А.Б., 2014).

Наиболее частыми причинами нарушений когнитивных функций и традицион-

но самыми актуальными для изучения являются болезнь Альцгеймера и сосу-

дистая деменция (Яхно Н.Н. и соавт., 2012; Дамулин И.В., 2014; Захаров В.В.,

Вахнина Н.В., 2014; Литвиненко И.В., Наумов К.М., Одинак М.М., 2014). В то

же время, приводится все больше данных о высокой частоте встречаемости

смешанной деменции (Михайлова Н.М., 2012; Чухловина М.Л., 2013). Факторы

риска сосудистых и нейродегенеративных когнитивных нарушений зачастую

пересекаются (Парфёнов В.А., Старчина Ю.А., 2011; Захаров В.В., 2012; Кло-

чева Е.Г. и соавт., 2014). Более того, существует тесная патогенетическая взаи-

мосвязь ухудшения интеллектуально-мнестических функций при обоих состоя-

ниях, а наличие двух процессов одновременно оказывает взаимоотягощающий

клинический эффект (Левин О.С., 2014; Боголепова А.Н., 2015; Chui H.C.,

2015). В наши дни в литературе представлено лишь небольшое количество эпи-

демиологических сведений о смешанной деменции, частота которой по разным

данным колеблется в пределах 15-40% (Михайлова Н.М., Рощина И.Ф., 2012).

В то же время, согласно патоморфологическим данным, до 60% пациентов с

деменцией имеют признаки как сосудистого, так и нейродегенеративного про-

цесса (Jellinger K.A., Attems J., 2010). При этом не менее половины умерших с

болезнью Альцгеймера имеют цереброваскулярное повреждения, и около 80%

умерших с сосудистой деменцией – признаки нейродегенерации (Zekry D. et al.,

2002). Еще одной проблемой является очевидное несовершенство клинических

критериев болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, ориентированных на

достаточно выраженные когнитивные нарушения (Емелин А.Ю., 2011). Такой

2

подход лишает возможности диагностировать болезнь на додементных этапах,

хотя совершенно очевидно, что именно до появления первых симптомов уже

активно идет процесс нейродегенерации, на который необходимо в полной ме-

ре оказывать воздействие.

Степень разработанности темы. Вопросы диагностики и нозологиче-

ской дифференциации когнитивных нарушений разрабатываются на протяже-

нии многих лет, начиная с работ С.А. Белякова (1887), A. Alzheimer (1907), B.E.

Tomlinson (1968), а описание клинических случаев можно встретить во многих

произведениях литературы (Михайленко А.А. и соавт., 2013, 2015). На сего-

дняшний день общепризнанно, что одним из наиболее ранних и заметных пато-

логических признаков нейродегенеративной деменции является накопление

внеклеточных бляшек в головном мозге, состоящих из фибриллярных β-

пептидов и деструктуризация нейронального цитоскелета с образованием

нейрофибриллярных клубков, приводящих к нейромедиаторному, преимуще-

ственно холинергическому дефициту (Голубев В.Л. и соавт., 2011; Живолупов

С.А. и соавт., 2014; Незнанов Н.Г. и соавт., 2014). В практическом плане наибо-

лее перспективное значение имеют методы ликворологической диагностики

(Скрипченко Н.В. и соавт., 2011). В частности, чувствительность и специфич-

ность определения содержания амилоидного белка и тау-протеина в церебро-

спинальной жидкости для диагностики болезни Альцгеймера может достигать

по разным данным 80-90% (Успенская О.В., Яхно Н.Н., Белушкина Н.Н., 2010;

Mattson N., 2009). С появлением современных методов инструментальной диа-

гностики открываются широкие перспективы для детального изучения различ-

ных видов церебральной патологии, сопровождающейся когнитивными нару-

шениями (Гайдар Б.В., Парфёнов В.Е., Свистов Д.В., 1998; Щербук Ю.А. и со-

авт., 2009; Абриталин Е.Ю., Шамрей В.К., Корзенев А.В., 2011). Наиболее важ-

ное значение имеет функциональная нейровизуализация, проведенная на доде-

ментной стадии заболевания (Оверченко К.В. и соавт., 2012). В исследованиях с

помощью магнитно-резонансной томографии убедительно показано, что даже

при умеренных когнитивных нарушениях значительно снижается объем медио-

базальных отделов височных долей, энторинальной коры и, в меньшей степени,

парагиппокампальной извилины (Козловский С.А., 2012; Gauthier S., 2010). При

применении

позитронно-эмиссионной

томографии

с

18-

флюородезоксиглюкозой снижение метаболизма глюкозы в теменно-височных,

лобных отделах и задней трети поясной извилины является высокоспецифич-

ным признаком болезни Альцгеймера (Лупанов И.А., 2014; Shaffer J.L., 2013).

Важная роль в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений отво-

дится и спектроскопическим методикам, способным выявлять специфические

нейромедиаторные изменения (Кудяшева А.В., 2013; Воробьёв С.В., 2015).

Одним из установленных факторов риска болезни Альцгеймера является

генетическая предрасположенность, обусловленная мутацией гена аполипопро-

теина Е (ɛ4) на 19-й хромосоме (Суханов А.В. и соавт., 2011). Роль ε4 аллеля в

манифестации болезни Альцгеймера весьма неоднозначна, его наличие связано,

в том числе и с риском развития цереброваскулярной патологии, что не исклю-

3

чает наличия некоторых общих механизмов в патогенезе сосудистых и нейро-

дегенеративных когнитивных расстройств (Mielke M.M. et al., 2011).

Существуют

доказательства

прямо-пропорционального

уровень-

зависимого соотношения содержания гомоцистеина в плазме крови и риска бо-

лезни Альцгеймера, сосудистой деменции, инсульта и деменции при болезни

Паркинсона (Литвиненко И.В., 2008; Полушин А.Ю. и соавт., 2013). Представ-

ленные в настоящее время сведения подтверждают, что уровень гомоцистеина

в плазме крови может служить ценным прогностическим биомаркером нейро-

дегенеративной и смешанной деменции (Madsen S.K. et al., 2015).

В нашей стране традиционно сосудистая деменция диагностируется чаще,

что справедливо трактуется многими исследователями как следствие высокой

распространенности цереброваскулярной болезни (Густов А.В., Антипенко

Е.А., 2013; Скоромец А.А. и соавт., 2013; Хасанова Д.Р., Житкова Ю.В., Гаспа-

рян А.А., 2015). В то же время, учитывая, что в повседневной деятельности

врачей психоневрологических диспансеров отсутствуют современные методы

инструментальной диагностики, нейровизуализация пациентам почти не прово-

дится, а ставшие уже рутинными нейропсихологические исследования зача-

стую не выполняются, реальная частота нейродегенеративных и смешанных

форм деменции гораздо выше (Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., 2014). Кроме

того, по данным патоморфологических исследований также имеет место кли-

ническая гипердиагностика сосудистой деменции, что подтверждается наличи-

ем специфических морфологических маркеров болезни Альцгеймера при ауто-

псии или, как правило, их сочетанием с очаговыми ишемическими изменения-

ми.

Таким образом, совершенно очевидно, что в настоящее время существует

множество нерешенных вопросов в патогенезе болезни Альцгеймера, сосуди-

стой и смешанной деменции. Диагностика деменций возможна лишь на их кли-

нически развернутой стадии, когда уже явно прослеживаются признаки соци-

альной, бытовой и трудовой дезадаптации, а медикаментозная терапия часто

оказывается малоэффективной. Вместе с тем в литературе приводятся сведения

о возможности ранней диагностики с использованием ликворологических и

функциональных нейровизуализационных методов исследования, комплексное

применение которых может способствовать верификации диагноза на том

уровне функционирования пациента, когда еще слабо выражены когнитивные

нарушения. С другой стороны, существующая в настоящее время в нашей

стране гипердиагностика сосудистой деменции также требует более тщательно-

го пересмотра в сторону нейродегенеративной или смешанной патологии.

Большинство работ, посвященных изучению проблемы сосудистых, нейродеге-

неративных или смешанных форм когнитивных нарушений, сосредоточены на

оценке больных на стадии деменции. Не разработаны критерии ранней диагно-

стики изучаемой нозологической формы. Отсутствуют четкие определяющие

признаки общности патогенеза и взаимной потенциации нейродегенеративного

и цереброваскулярного повреждения. Решение проблемы ранней диагностики

когнитивных нарушений, как при цереброваскулярной болезни, так и при раз-

4

вивающейся болезни Альцгеймера может способствовать своевременному

назначению рациональной терапии, уменьшению частоты инвалидизации и по-

вышению качества жизни таких больных.

Цель исследования

Уточнить патогенез формирования и усовершенствовать диагностику ко-

гнитивных нарушений при смешанном (сосудисто-дегенеративном) поражении

головного

мозга

с

применением

комплекса

современных

клинико-

нейропсихологических, лабораторных, нейровизуализационных и патоморфо-

логических методов исследования.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-нейропсихологический профиль больных с нейроде-

генеративными, сосудистыми и смешанными когнитивными нарушениями.

2. Оценить диагностические возможности определения уровня бета-

амилоида и тау-протеина в цереброспинальной жидкости у пациентов с различ-

ными стадиями болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции.

3. Выявить особенности изменений церебрального метаболизма, объем-

ных показателей в значимых для развития когнитивных нарушений зонах го-

ловного мозга с использованием позитронно-эмиссионной томографии, маг-

нитно-резонансной спектроскопии и морфометрии у больных на стадии уме-

ренных когнитивных нарушений и деменции различного генеза.

4. Определить значение гипергомоцистеинемии и генотипа АПОЕ4 в раз-

витии и прогрессировании когнитивных нарушений.

5. Провести сопоставление данных клинико-нейропсихологических, ла-

бораторных, нейровизуализационных методов диагностики у пациентов с ко-

гнитивными расстройствами различной этиологии.

6. Охарактеризовать нейродегенеративные и цереброваскулярные изме-

нения при помощи иммуногистохимического исследования у умерших с диа-

гностированной болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией.

7. Разработать клиническую систематизацию, критерии диагностики

смешанной деменции и алгоритм ранней диагностики когнитивных нарушений

сосудистого и нейродегенеративного генеза.

8. Установить наиболее информативные клинико-нейропсихологические,

лабораторные и нейровизуализационные признаки для ранней дифференциаль-

ной диагностики когнитивных расстройств.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное кли-

нико-нейропсихологическое, ликворологическое и нейровизуализационное ис-

следование при смешанных сосудисто-нейродегенеративных когнитивных

нарушениях. Впервые определены и проанализированы значения уровней β-

амилоидного белка и тау-протеина, а также их соотношение в цереброспиналь-

ной жидкости у пациентов с когнитивными нарушениями различного генеза.

Установлено значение метаболических изменений цингулярной, височно-

теменной и лобной коры в манифестации и прогрессировании когнитивных

нарушений. Показано, что носительство патологической изоформы ɛ4 гена

АПОЕ влияет на интенсивность амилоидогенеза, нейродегенерации, нарушения

5

церебрального метаболизма и перфузии, что приводит, в конечном счете, к бо-

лее выраженным интеллектуально-мнестическим нарушениям. При патомор-

фологическом исследовании у умерших с сосудистой деменцией обнаружены

амилоидные бляшки в паренхиме мозга, а при болезни Альцгеймера – отложе-

ния амилоида в церебральных сосудах. Впервые показано, что апоптоз является

основным механизм гибели нейронов не только при болезни Альцгеймера, но и

при сосудистой деменции. Установлено, что сосудистые факторы риска потен-

цируют развитие нейродегенерации при смешанной деменции. Доказано нега-

тивное воздействие гипергомоцистеинемии на когнитивные функции. Выявле-

ны ключевые особенности нейропсихологического дефицита у больных со

смешанными формами когнитивных нарушений. Разработана дискриминантная

модель, позволяющая с высокой точностью дифференцировать болезнь Альц-

геймера, сосудистую и смешанную деменцию.

Теоретическая значимость исследования. На основе анализа данных

литературы и результатов собственных исследований определены особенности

патогенеза когнитивных нарушений при сочетанном (цереброваскулярном и

дегенеративном) повреждении головного мозга. Установлена роль сосудистых

факторов риска в прогрессировании амилоидогенеза и нейродегенеративных

изменений. Определены основные патофизиологические механизмы, подтвер-

ждающие взаимосвязь цереброваскулярного и дегенеративного повреждения

головного мозга. Установлены основные принципы ранней диагностики когни-

тивных нарушений при цереброваскулярной и нейродегенеративной патологии.

Проведена клиническая систематизация и разработаны диагностические крите-

рии смешанной деменции.

Практическая значимость исследования. Полученные результаты и

методология исследования могут быть использованы в оценке когнитивных

нарушений различного генеза у лиц различного возраста (в том числе у военно-

служащих при воздействии неблагоприятных факторов военного труда). Выяв-

лены нейропсихологические методики, наиболее информативные для диагно-

стики умеренных когнитивных нарушений амнестического, нейродинамическо-

го типа, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера и смешанной деменции на

различных стадиях заболевания. Установлены особенности неврологической

симптоматики, интеллектуально-мнестических расстройств, изменений крови и

специфических белков ликвора, объемных показателей головного мозга и цере-

брального метаболизма при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной

деменции с учетом тяжести интеллектуально-мнестических расстройств. Пока-

зана роль клинических, лабораторных и инструментальных методов в оценке

развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, а

также развития смешанной деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера или

сосудистой деменцией. Одним из важных направлений работы является ранняя

диагностика когнитивных расстройств на додементной стадии по результатам

нейропсихологического, ликворологического и нейровизуализационного ис-

следования.

Предложен

алгоритм

обязательного

клинико-

нейропсихологического и лабораторно-инструментального обследования паци-

6

ентов с когнитивными нарушениями нейродегенеративного и цереброваску-

лярного генеза.

Методология и методы исследования. Методология исследования ос-

нована на системном структурно-функциональном подходе, направленном на

определение взаимозависимых факторов, определяющих закономерности раз-

вития нарушений когнитивных функций при сочетанном цереброваскулярно-

нейродегенеративном поражении головного мозга. Исследование выполнялось

в несколько этапов. На первом этапе выполнялся анализ данных литературы,

посвященной теме исследования. На втором этапе производился отбор больных

с учетом критериев включения в исследование. На третьем этапе выполнялось

клинико-неврологическое и нейропсихологическое исследование пациентов с

различными формами и степенью тяжести когнитивных нарушений. На четвер-

том этапе пациенты оценивались при помощи лабораторных (биохимических,

молекулярно-генетических) методов диагностики крови и методов оценки спе-

цифических белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в ликворе от-

дельно по группам с учетом паттерна и степени тяжести интеллектуально-

мнестических нарушений. На пятом этапе пациентам выполнялись инструмен-

тальные методы диагностики для определения объёмных показателей головно-

го мозга, церебрального метаболизма глюкозы и уточнения соотношений цере-

бральных метаболитов. На шестом этапе полученные результаты анализирова-

лись, устанавливались закономерности развития когнитивных нарушений при

различных факторах риска. Отдельно на седьмом этапе на аутопсийном мате-

риале умерших с цереброваскулярной и нейродегенеративной патологией вы-

полнялось иммуногистохимическое исследование головного мозга.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушения когнитивных функций при смешанной деменции являются

следствием первичного нейродегенеративного либо цереброваскулярного по-

вреждения, взаимодействующих по механизму отягощения в результате ком-

плексного воздействия различных факторов, что приводит к развитию более

тяжелых интеллектуально-мнестических расстройств.

2. В основе патогенеза смешанной деменции лежат общие генетические

особенности, влияние сосудистых факторов риска на амилоидогенез и тау-

патию, а также прогрессирование церебральной гипоксии и ишемии вследствие

отложения амилоида в стенках церебральных артерий различного калибра.

3. Модальность нарушений высших корковых функций, нарушения мета-

болизма и выраженность церебральной атрофии при болезни Альцгеймера, со-

судистой и смешанной деменции определяются стадией заболевания.

4. Определение паттерна нейропсихологических нарушений на додемент-

ных стадиях болезни, применение биохимических, молекулярно-генетических,

ликворологических и нейровизуализационных методик позволяет повысить

точность диагностики нозологической принадлежности умеренных когнитив-

ных нарушений с целью своевременного назначения адекватной патогенетиче-

ской терапии.

7

Достоверность и обоснованность результатов исследования. Результа-

ты диссертационного исследования являются достоверными и обоснованными,

что обеспечивается репрезентативными выборками, использованием комплекса

валидных методов исследования, соответствующих поставленной цели и зада-

чам исследования, корректным применением современных математико-

статистических методов обработки данных.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования

внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники нервных болезней имени

М.И. Аствацатурова, клиники психиатрии и кафедры рентгенологии и радиоло-

гии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ,

ФГКУ «442 Военный клинический госпиталь» МО РФ, неврологических отде-

лений центральных и окружных лечебно-диагностических учреждений МО РФ.

Основные научно-практические положения диссертации используются в педа-

гогическом процессе на кафедре нервных болезней и кафедре рентгенологии и

радиологии со слушателями факультетов подготовки и усовершенствования

врачей при изучении вопросов сосудистой патологии головного мозга, нейро-

дегенеративных заболеваний, ранней диагностики и лечения когнитивных

нарушений. Материалы исследования нашли отражение в планах научно-

исследовательской работы Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова,

методических рекомендациях по ранней диагностике когнитивных нарушений,

а также по диагностике, лечению и военно-врачебной экспертизе дисциркуля-

торной

энцефалопатии,

утвержденных

начальником

Главного

военно-

медицинского управления МО РФ.

Апробация работы. Материалы научных исследований доложены и об-

суждены на Всероссийской научно–практической конференции «Актуальные

проблемы клинической неврологии» (г. Санкт–Петербург, 2009), конгрессе

нейрохирургов и неврологов г. Санкт–Петербурга и Северо–Западного Феде-

рального Округа РФ «Актуальные проблемы клинической неврологии и нейро-

хирургии» (г. Санкт–Петербург, 2009), на заседаниях общества неврологов

Санкт–Петербурга (2009, 2011, 2013), научно-практической конференции

«Междисциплинарная

помощь

больным

инсультом.

Проблемно-

ориентированный подход» (Санкт-Петербург, 2010), Международной Россий-

ско-Французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие

нервно-психические нарушения» (Москва, 2011), X Всероссийском съезде

неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), Всероссий-

ских научно-практических конференциях с международным участием «Еже-

годные Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2011, 2012, 2013, 2014,

2015), Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и

сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013), науч-

но-практической конференции молодых ученых (в рамках цикла «Бехтеревские

чтения») (Санкт-Петербург, 2014), 30 Международном конгрессе по клиниче-

ской нейрофизиологии (Берлин, Германия, 2014), Невском радиологическом

форуме—2014 (Санкт-Петербург, 2014), XIII научно-практической конферен-

ции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2014), Конгрессе Европейской

8

ассоциации неврологических обществ EFNS-ENS (Стамбул, Турция, 2014), 16-й

Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы

неврологии» (Новосибирск, 2014), Международной конференции по болезни

Альцгеймера AAIC-2014 (Копенгаген, Дания, 2014), III Российском Междуна-

родном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 2014),

Всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятель-

ность в Вооруженных Силах Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2014),

12 Международной конференции по болезни Альцгеймера и болезни Паркин-

сона

(AD/PD

2015)

(Ницца, Франция, 2015), Всероссийской научно-

практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии и

психиатрии» (Санкт-Петербург, 2015). Апробация диссертационной работы

проведена на межкафедральном совещании кафедр нервных болезней, психиат-

рии, рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия

имени С.М. Кирова» МО РФ 10 ноября 2015 года, протокол № 11.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликованы 70

научных работ, в том числе 29 статей в рецензируемых научных изданиях, ре-

комендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования

и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов дис-

сертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, получено

приоритетное право на изобретение (заявка № 2015106766, приоритет

26.02.2015 г.), удостоверения на 5 рационализаторских предложений. Диссер-

тационное

исследование

выполнялось

в

рамках

2

плановых

научно-

исследовательских

работ:

НИР

VMA.03.12.08.0810/0075,

НИР

VMA.03.12.13.1214/0075.

Личный вклад автора. Автор подготовил план и программу работы,

сформулировал цель и задачи, разработал критерии отбора пациентов в прове-

денное исследование. Лично производил клинико-неврологическое и нейро-

психологическое обследование всех пациентов, участвовал в выполнении пато-

морфологического исследования. Всем пациентам, у которых изучена церебро-

спинальная жидкость, автор собственноручно выполнял люмбальную пункцию

для забора необходимого биоматериала. Результаты лабораторных исследова-

ний крови и ликвора интерпретировались совместно с врачами-лаборантами.

Данные патоморфологических исследований оценивались совместно с нейроги-

стологом. Выполнение нейровизуализационных исследований осуществлялось

совместно с врачами-рентгенологами. Математико-статистическая обработка

данных проведена лично автором настоящего исследования. Суммарно личный

вклад автора в проведенное исследование составляет более 90%. Автором са-

мостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды

для апробации и защиты.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 333 страни-

цах машинописного текста (из них аналитического текста – 270 страниц), со-

стоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомен-

даций, списка литературы, включающего 113 отечественных и 316 иностран-

ных источников, пяти приложений. Работа содержит 53 таблицы и 49 рисунков.

9

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В период с 2009 по 2015 годы об-

следованы 492 больных, из которых 437 составили основную группу и 55 –

контрольную. Среди них было 127 пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), 76

больных с сосудистой деменцией (СоД) и 68 пациентов со смешанной сосуди-

сто-нейродегенеративной деменцией (СмД). С учетом модальности нарушений

когнитивных функций 52 больных составили группу с умеренными когнитив-

ными нарушениями амнестического типа (УКНа), а 114 пациентов – с умерен-

ными когнитивными нарушениями нейродинамического типа (УКНнд). Сте-

пень выраженности когнитивных нарушений определялась по результатам кли-

нической рейтинговой шкалы деменции (англ. – Clinical Dementia Rating –

CDR) (Morris J.C., 1993). Диагностика синдрома умеренных когнитивных

нарушений (УКН) проводилась согласно критериям R. Petersen и J. Touchon

(2005) с последующей дифференциацией по группам с амнестическим или

нейродинамическим вариантом УКН (Емелин А.Ю., 2010, Rasquin S.M. и со-

авт., 2005, Petersen R., Touchon J., 2005). По шкале CDR у всех пациентов с

УКН балл соответствовал 0,5. Для определения клинического варианта УКН

оценивалось преимущественное нарушение тех или иных высших мозговых

функций, в соответствии с теорией системной динамической локализации

функций (Лурия А.Р., 1969). Выявляемые УКН моно- или полимодального типа

рассматривались нами в рамках додементных стадий БА или цереброваскуляр-

ной болезни. Использовалась гипотеза, согласно которой УКНа в большинстве

случаев способны со временем переходить в БА, а УКНнд с признаками цереб-

роваскулярной болезни – в СоД. У всех пациентов с УКНнд определялись со-

судистые факторы риска и признаки цереброваскулярной патологии, подтвер-

жденные инструментальными методами диагностики (компьютерная и/или

магнитно-резонансная томография, ультразвуковая допплерография), при от-

сутствии значимых ишемических очагов. Большинство пациентов этой группы

имели клинический диагноз дисциркуляторной энцефалопатии I – II стадии.

В группу пациентов с УКНа вошли лица, в клинической картине у кото-

рых превалировал монофункциональный амнестический вариант УКН, при от-

сутствии очаговой неврологической симптоматики, формирующей клинически

значимый синдром, а также других признаков актуальной неврологической па-

тологии. Диагностика деменции, как синдрома, проводилась на основании кри-

териев Международной классификации болезней (10 пересмотра) с участием

врача-психиатра. При диагностике нозологической принадлежности деменции

руководствовались критериями NINCDS–ADRDA (McKhann G. и соавт., 1984)

и NINDS–AIREN (Roman G. C. и соавт., 1993). В группу больных с СоД вошли

только больные с безинсультным течением заболевания, то есть из исследова-

ния исключались пациенты с мультиинфарктной, постгеморрагической демен-

цией и с интеллектуально-мнестическими расстройствами вследствие инфаркта

в стратегически значимой зоне мозга, что позволило исключить влияние очаго-

вого повреждения головного мозга на интеллектуально-мнестические функции.

Клинический диагноз СмД устанавливался пациентам с дисциркуляторной эн-

Нозологические формы когни-

тивных нарушений

Болезнь Альцгеймера

Сосудистая деменция

Смешанная деменция

УКН амнестического типа

УКН нейродинамического типа

Контрольная группа

Мужчины, абс.

Женщины, абс.

Возраст, медиана

(%)

(%)

[Q25; Q75]

72 (56,69%)

55 (43,31%)

61 (80,26%)

15 (19,74%)

35 (51,47%)

33 (48,53%)

34 (65,38%)

18 (34,62%)

72 (63,16%)

42 (36,84%)

35 (63,64%)

20 (36,36%)

70 [63; 75]

70 [61,5; 77]

71 [64; 75]

56,5 [51; 64]

61 [52; 69,5]

65 [49; 69]

66 [57; 74]

10

цефалопатией III стадии в сочетании с БА или имеющим свидетельства выра-

женного мнестического дефицита, который не мог быть объяснен только це-

реброваскулярным повреждением.

В ходе исследования выявлены также пациенты с другими нозологиче-

скими вариантами деменции (14 – с лобно-височной дегенерацией и 8 – с де-

менцией с тельцами Леви). В состав основных групп такие больные не включа-

лись в связи с незначительным количеством клинических наблюдений и пато-

генетическими особенностями этих дегенеративных заболеваний.

Половозрастная структура обследованных лиц представлена в Таблице 1.

Таблица 1

Характеристика обследованных больных по возрасту и полу

Всего

309 (62,80%)

183 (37,20%)

Преобладание среди обследованных лиц мужчин обусловлено особенно-

стью контингента, находящегося на лечении в военно-медицинских учрежде-

ниях. Группы пациентов с УКН различной модальности вполне ожидаемо име-

ли более молодой возраст, чем больные с деменцией.

Клинико-неврологическое обследование каждого больного включало

уточнение жалоб (с акцентом на нарушение памяти, внимания, речи и других

когнитивных функций, эмоциональные нарушения и общемозговых жалоб –

головокружения, головной боли и др.), анамнеза болезни (для исключения пе-

ренесенных острых нарушений мозгового кровообращения; оценки артериаль-

ной гипертензии, характеристики её течения (кризовое/бескризовое), наличие

признаков атеросклероза), длительности заболевания от момента манифестации

когнитивных расстройств, наследственности, аффективных нарушений). Ана-

лизировался характер течения когнитивных расстройств (платообразный, про-

грессирующее ухудшение, флюктуирующий, ступенеобразное прогрессирова-

ние когнитивного дефицита). В обязательном порядке анамнестические сведе-

ния дополнялись сведениями, полученными от ближайших родственников па-

циента, способных качественно оценить выраженность бытовой, трудовой и

социальной дезадаптации обследуемого.

Объективное неврологическое обследование проводилось по общеприня-

той методике (Триумфов А.В., 1959; Михайленко А.А., 2000; Скоромец А.А.,

2007; Одинак М.М., 2014). К патологии относили четкие неврологические зна-

ки. Особое внимание уделялось симптоматике, свидетельствующей в пользу

поражения головного мозга вследствие проявлений цереброваскулярной болез-

ни, а именно выявлению: пирамидного, мозжечкового, экстрапирамидного,

псевдобульбарного синдромов, чувствительных нарушений, различных видов

11

афазии (моторной, сенсорной, амнестической, семантической), нарушений

ходьбы и зрительно-пространственных расстройств.

Учитывались сопутствующие заболевания, потенциально способные вы-

зывать отягощение интеллектуально-мнестических расстройств или оказывать

влияние на скорость их прогрессирования: гипотиреоз, перенесенные черепно-

мозговые травмы (более двух лет до появления первых признаков нарушений

когнитивных функций), хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный

диабет второго типа, хроническая болезнь почек, хроническая сердечная недо-

статочность. Часть пациентов, включенных в исследование, получали терапию,

направленную на коррекцию нарушений когнитивных функций.

Нейропсихологическое исследование. Исследование состояния интел-

лектуально-мнестических функций выполнялось всем пациентам в утренние

часы в отдельном помещении при достаточном освещении и исключении

внешних звуковых раздражителей. Необходимым условием для обследованных

лиц была способность слышать, понимать обращенную речь, иметь остроту

зрения, достаточную для восприятия заданий (допускалось использование оч-

ков для чтения). Все нейропсихологические исследования, в том числе прове-

денные в динамике, выполнялись лично автором настоящего исследования, что

исключало какие-либо различия и погрешности в методике проведения и ре-

зультатах тестов. Для объективизации когнитивных нарушений применялись

следующие методики: клиническая рейтинговая шкала оценки деменции (CDR)

(Morris J.C., 1993), краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) (Fol-

stein M. et al., 1975), шкала деменции Маттиса (ШДМ) (Mattis S., 1976), Монре-

альская шкала оценки когнитивных функций (MoCA) (Nasreddine Z. et al.,

2005). Для исследования произвольного внимания применялись: повторение

цифр в прямом и обратном порядке (Wechsler, D., 1945), тест слежения (англ. –

Trail Making Test, ТМТ) (Reitan R.M., 1958), методика «таблицы Шульте» (ТШ).

Для исследования памяти применялись: тест свободного и ассоциированного

селективного распознавания (Free and Cued Selective Reminding Test – Immedi-

ate Recall, FCSRT) (Grober E. et al., 1988, 2000), тест «5 слов» (Grober E. et al.,

1988), тест «10 слов» (Лурия А.Р., 1969). Исследование регуляторных функций

осуществлялось с помощью батареи лобной дисфункции (FAB) (Dubois B. et al.,

2000), исследование зрительно–пространственных функций оценивалось в те-

сте рисования часов (ТРЧ) (Sunderland T. et al., 1989), символьно-цифровом те-

сте (СЦТ) (Smith A., 1982), нарушения речи – с применением методики «вер-

бальных ассоциаций» (Borkowski J. et al., 1976).

Для исключения аффективных расстройств, способных оказывать суще-

ственное влияние на состояние интеллектуально-мнестической сферы приме-

нялась госпитальная шкала тревоги и депрессии Гамильтона (Hamilton M.,

1960). Пациенты с баллом по субшкале «тревога» более 10 и по субшкале «де-

прессия» более 10 не включались в исследование.

Биохимические и молекулярно-генетические исследования крови.

Лабораторная диагностика выполнялись на базе центральной клинико-

диагностической лаборатории Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

12

и включала для всех обследованных: развернутый клинический анализ крови,

биохимический анализ крови с исследованием глюкозы, холестерина, тригли-

церидов, липопротеидов, расчетом коэффициента атерогенности. С целью вы-

явления потенциально курабельных состояний, обусловливающих когнитивные

нарушения в сомнительных случаях выполняли исследование уровня витамина

В12, фолиевой кислоты, тироксина, трийодтиронина, тиреотропного гормона.

У 110 пациентов исследовалось содержание гомоцистеина в крови. За

нормальный уровень гомоцистеина в плазме крови принимались его значения

ниже 15 мкмоль/л как у мужчин, так и у женщин.

У 116 пациентов проведен анализ полиморфизма гена аполипопротеина Е

(AПOE). Исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе выде-

лялась ДНК из ядер периферических лейкоцитов. На втором этапе проводилась

полимеразная цепная реакция фрагмента гена АПОЕ с последующим анализом

длин рестрикционных продуктов путем электрофореза в 6% полиакриламидном

геле. Визуализация результатов гель–электрофореза осуществлялась путем

просмотра и фотографирования на аппарате Praktika (ФРГ) в проходящем уль-

трафиолетовом свете на трансиллюминаторе Macrovue (LKB, Великобритания).

По результатам определяли наличие аллелей ɛ2, ɛ3 или ɛ4 и возможный генотип

пациента (Е2/Е2, Е2/Е3, Е3/Е3, Е2/Е4, Е3/Е4, Е4/Е4).

Определение уровней Аβ-42 амилоидного белка и тау-протеина в це-

реброспинальной жидкости. Всего выполнены 180 люмбальных пункций.

Манипуляция выполнялась в асептических условиях процедурного кабинета

клиники нервных болезней Военно-медицинской академии по стандартной ме-

тодике (Лобзин В.С., Циновой П.Е., 1973). Цереброспинальная жидкость

(ЦСЖ) исследовалась центральной клинико-диагностической лабораторией Во-

енно-медицинской академии им. С.М. Кирова с целью оценки цитоза, уровня

белка, проведения биохимического исследования (глюкоза, pH, натрий, хлори-

ды). На базе отдела клинической лабораторной диагностики ФГБУ «Научно-

исследовательский институт детских инфекций» ФМБА России выполнено ис-

следование образцов ЦСЖ 168 включенных в исследование пациентов с когни-

тивными расстройствами и контрольной группы без интеллектуально-

мнестических нарушений. Вся ЦСЖ после забора незамедлительно центрифу-

гировалась при 1500 об/мин в течение 15 мин с последующим удалением осад-

ка, замораживалась и хранилась при температуре -80̊ до проведения исследо-

ваний. Исследование уровня β-амилоидного белка (Аβ-42) и тау-протеина осу-

ществлялось с использованием планшетов (на 96 проб), содержащих монокло-

нальные антитела к Аβ-1-42-амилоидному белку или к тау-белку человека (Ин-

витроген, США) при помощи твердофазного иммуноферментного анализа с ис-

пользованием стандартизованных тест-систем согласно инструкциям фирмы-

производителя. Результаты учитывались на ридере Sunrise (TECAN, Австрия) с

использованием программного обеспечения Magellan (Magellan, Швейцария).

Для определения тау-белка образцы ликвора были разведены в 2 раза, а Aβ42 –

в 5 раз физиологическим раствором после предварительного подбора опти-

мального разведения. При определении Aβ-42 белка разведение стандартов для

С

13

калибровочной кривой проведено бикарбонатным буфером (55 mM бикарбонат

натрия, рН 9,0), а инкубация проб с моноклональными антителами проведена в

течение 12 часов согласно инструкции. Расчет концентрации белков в ликворе

проводили с учетом его разведения.

Методика проведения позитронно-эмиссионной томографии. Пози-

тронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) выполняли на кафедре рентгенологии

и радиологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова на совмещен-

ном позитронно-эмиссионном компьютерном томографе «Биограф» фирмы

«Siemens» (Германия). Всего с применением ПЭТ был обследован 91 пациент с

когнитивными нарушениями различного генеза, из которых для анализа были

отобраны 90 человек (62 мужчины и 28 женщин): с БА – 27 человек, с СоД – 26,

со СмД – 13 пациентов, с УКНа – 12, с УКНнд – 12 лиц.

Оценка церебрального метаболизма осуществлялась с применением ра-

диофармпрепарата (РФП) 2(18F)-фтор-2-дезокси-Д-глюкозы (период полурас-

пада около 110 минут; объемная активность 300 – 700 МБк на 1 мл). Подготов-

ка больного к исследованию включала в себя 6-ти часовое голодание и кон-

троль уровня гликемии. Препарат вводили в установленный в кубитальную ве-

ну катетер медленно в дозе 150–210МБк (100МБк на один метр площади по-

верхности тела пациента) в 10 мл физиологического раствора. Сканирование

головного мозга начинали через 40 минут после введения РФП и продолжали в

течение 6 минут в статическом режиме. Обработка данных включала стандарт-

ную реконструкцию и получение послойных срезов толщиной 5 мм в трех про-

екциях (коронарной, трансаксиальной, сагиттальной). Полученные ПЭТ-данные

конвертировались в отдельный пакет с возможностью измерения стандартизи-

рованного уровня накопления РФП (standardized uptake value). Расчет уровня

накопления производился автоматически программным комплексом в условных

единицах, а для оценки использовалось его максимальное значение. В качестве

зон интереса были выбраны лобная, теменная, височная и затылочная доли,

гиппокамп, поясная извилина (ПИ) (передний и задний отделы), базальные ган-

глии и зрительный бугор. За референтный показатель принималось среднее

значение метаболизма коры полушарий головного мозга у каждого больного.

Выраженность метаболических изменений оценивалась на основании специ-

ально разработанной балльной шкалы, в которой снижение метаболизма на

каждые 10% относительно среднего значения метаболизма коры конкретного

пациента оценивалось в 1 балл. Так, снижение метаболизма на 10-20% оцени-

валось в 1 балл, на 20-30% - в 2 балла, на 30-40% - 3 балла, 40-50% - 4 балла,

50-60% - 5 баллов, 60-70% - 6 баллов, 70-80% - 7 баллов, 80-90% - 8 баллов, бо-

лее 90% - 9 баллов. Полученные значения для зон интереса с обеих сторон за-

носились в специально разработанный протокол исследования.

Методика магнитно-резонансной морфометрии. Исходными данными

в

морфометрическом

исследовании

126

обследованных

являлись

Т1-

взвешенные изображения (с толщиной среза 1 мм и изотропным вокселем) го-

ловного мозга. Полученные изображения полностью автоматически обрабаты-

вались в программе Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8) (Department of Imag-

14

ing Neuroscience, University College London, Великобритания). Обработка вклю-

чала в себя следующие шаги: 1. Сегментацию, 2. Аффинную регистрацию, 3.

Нелинейную свертку (сглаживание). В последующем применялся индивиду-

альный анализ полученных изображений нормализованного серого и белого

вещества головного мозга каждого пациента с использованием программы

MRICroN (Chris Rorden's MRIcron, 2012, США) и применением масок из атласа

J. Talairach и P. Tournoux (1988), соответствующих участкам мозга, приведён-

ного в стандартное стереотаксическое пространство. При проведении постпро-

цессинговой обработки оценивали объемные показатели: серого и белого веще-

ства головного мозга в целом, серого вещества лобных, височных, теменных,

затылочных долей, зрительных бугров, отдельно передних и задних отделов

поясной извилины и гиппокампов. Объём выделенных структур оценивался в

см3 и заносился в специальную рабочую карту.

Методика магнитно-резонансной спектроскопии. С целью оценки це-

ребрального метаболизма 146 пациентам на кафедре рентгенологии и радиоло-

гии Военно-медицинской академии выполнена магнитно-резонансная спектро-

скопия по водороду с использованием томографа «Magnetom Symphony» (Sie-

mens, Германия) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл. Для исследования была

выбрана зона, соответствующая ПИ, условно разделенная на 3 отдела: перед-

ний, средний и задний. Исследование проводилось с применением многовок-

сельной методики (CSI-последовательности) сканирования: время повторения

включая шиммирование – 9-10 мин (Окользин А.В., 2007; Труфанов Г.Е. и со-

авт., 2008; Фокин В.А., 2008). Результаты оценивали посредством создания па-

раметрических карт содержания метаболитов в миллионных частях (pars per

million – ppm) и их соотношений, наложенных на контрольное изображение, с

последующим построением спектров метаболитов для каждого вокселя. Произ-

водилась оценка уровня метаболитов (N-ацетиласпартата (NAA), холина (Cho),

креатина (Cr), инозитола (Ins), глутамина/глутамата (Glx), лактата (Lac)) в пе-

реднем, среднем и заднем отделах ПИ. Отдельно проанализированы соотноше-

ния NAA/Cr, Ins/Cr, Cho/Cr.

Иммуногистохимические исследования. Из результатов комплексного

патоморфологического исследования микропрепаратов головного мозга 12

умерших с деменцией (8 - при цереброваскулярной болезни и 4 – при БА) в ра-

боту вошли результаты иммуногистохимического исследования, проведенного

на базе лаборатории патоморфологических методов исследования ФГБУ

«Научно-исследовательский институт детских инфекций» ФМБА России. Для

иммуногистохимического исследования использовались мышиные монокло-

нальные антитела к Caspasae-3 (в разведении 1/300, Abcam, США), CD68 (в раз-

ведении 1/2500, Thermo, США), CD31 (в разведении 1/100, Thermo, США), к

GFAP (в разведении 1/100, DBS, США), к β-амилоиду (в разведении 1/100,

Thermo, США) и к А-амилоиду (в разведении 1/100, Thermo, США), а также по-

лимерная иммуногистохимическая система визуализации Lab Vision Quanto

(TR) – 1500 мс; время-эхо (TE) – 30 мс; размер вокселя  1,5 см3; количество

вокселей  64; количество сборов данных  4 раза; общее время сканирования,

15

DAB (Thermo, США) и аппарат для автоматического иммуногистохимического

окрашивания Autostainer A360 (Thermo, США) в соответствии с рекомендация-

ми производителей. Оценивалось качественное и количественное содержание

Аβ-42 в головном мозге: внутриклеточные, внеклеточные отложения β-

амилоида, отложения амилоида в сосудах различного калибра. Определяли со-

стояние нейронов и различных видов глии, для чего применялись маркеры, ви-

зуализирующие клетки в состоянии апоптоза (каспаза-3), маркирующие клетки

астроцитарной глии (GFAP – глиальный фибриллярный кислый белок) и мик-

роглии (CD68). Верифицировали состояние микроциркуляторного русла при

помощи визуализации экспрессии CD31 в клетках эндотелия сосудов. Экспрес-

сия изучаемых антигенов в ткани носила характер отчетливого коричневого

внутриклеточного (цитоплазматического) и внеклеточного окрашивания при

изучении в проходящем свете при увеличении х100, х200, х400 и х1000.

Иммуноморфометрические исследования осуществлялись в образцах тка-

ни головного мозга, полученных из корковых отделов больших полушарий и

гиппокампа. Подсчет числа амилоидных бляшек производился в 11 полях зре-

ния, что по площади соответствовало 1 мм2.

Методы математической обработки и статистического анализа ре-

зультатов исследования. Результаты собственных исследований аккумулиро-

вались в электронной базе данных с помощью табличного редактора Excel (в

составе пакета программ Microsoft Office 2010). На каждого пациента была

оформлена формализованная карта обследования, включающая контактные

данные,

жалобы,

анамнестические

сведения,

результаты

клинико-

неврологического, нейропсихологического исследования, данные лаборатор-

ных и инструментальных методов диагностики (всего – 157 признаков).

В зависимости от вида распределения изучаемых количественных пере-

менных результаты их статистической обработки представлены средним значе-

нием и стандартным отклонением (M  ) или медианой с указанием нижнего и

верхнего квартилей (Me [Q25; Q75]). В ходе исследования применялись: опре-

деление числовых характеристик переменных; оценка соответствия эмпириче-

ского закона распределения переменных закону нормального распределения по

критерию Шапиро–Уилка; оценка значимости различий количественных пока-

зателей в независимых выборках по U–критерию Манна–Уитни; подтвержде-

ние гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному при-

знаку, у лиц одной и той же популяции при помощи таблиц сопряжённости

ожидаемых и наблюдаемых частот; применялся критерий Хи–квадрат Пирсона,

а при его неустойчивости использовался двусторонний точный тест Фишера;

оценка степени влияния качественного фактора на дисперсию количественных

показателей с использованием дисперсионного анализа ANOVA; парные срав-

нения при помощи метода множественных сравнений в рамках дисперсионного

анализа с использованием LSD-теста, дисперсионного рангового метода

ANOVA, оценка силы и направления связи между количественными показате-

лями с использованием коэффициентов корреляции Пирсона, а для перемен-

ных, распределение которых отличалось от закона нормального распределения,

16

а также переменных, измеренных в шкале рангов, использовался коэффициент

корреляции Спирмена; линейный регрессионный анализ, дискриминантный

анализ. В исследовании использовались пакеты прикладных программ Statistica

for Windows v. 8.0 (StatSoft Inc, США, 2012) в соответствии с рекомендациями

по обработке результатов медико-биологических исследований (Юнкеров В.И.,

Григорьев С.Г., Резванцев М.В., 2011).

Результаты собственных исследований

Результаты клинико-неврологического и нейропсихологического об-

следования больных. Сопоставление частоты встречаемости выявленных фак-

торов риска ожидаемо показало превалирование артериальной гипертензии у

пациентов с СоД по сравнению с двумя другими нозологическими группами

деменции (критерий χ2 с поправкой Йетса). Длительность артериальной гипер-

тензии при этом была выше при СоД (13,9±1,6 лет), чем при БА (5,9±1,7 лет;

p0,01) и СмД (9,8±2,2; p0,05). Кроме того, для пациентов с СоД в большей

степени было характерно её кризовое течение (у 58,6±3,9% больных) по срав-

нению с группами пациентов с БА (12,5±1,25%; p0,05) и сопоставимое со СмД

(53,2±7,3%). Частота выявления атеросклероза оказалась выше в группах паци-

ентов с СоД и СмД, что было вполне прогнозируемо. Однако обращал на себя

внимание тот факт, что два основных фактора цереброваскулярной патологии

достаточно часто встречались и при болезни Альцгеймера (артериальная гипер-

тензия – у 70,9% больных, атеросклероз – у 72,4% обследованных). Сахарным

диабетом II типа значительно чаще страдали пациенты со СмД (26,5%), чем

больные БА (p0,001) и СоД (p0,05). Несмотря на незначительное количество

наблюдений, также можно было говорить о более высокой частоте хронической

болезни почек при СмД, чем при других нозологических формах деменции

(p0,05). Таким образом, в целом, у пациентов со СмД гораздо чаще встреча-

лись «сосудистые» факторы риска, чем при СоД и БА, однако и при БА частота

выявления вышеуказанных факторов была достаточно высокой. Основные вы-

явленные неврологические синдромы представлены в Таблице 2.

Выявленная неврологическая симптоматика у пациентов различных нозо-

логических групп с деменцией была достаточно многообразной. Интересен тот

факт, что определенные изменения, характерные в большей степени либо для

БА, либо для СоД, при СмД в целом встречались чаще. Такая закономерность

могла быть следствием взаимоотягощяющего влияния цереброваскулярного и

нейродегенеративного повреждения при сопоставимой тяжести когнитивных

расстройств у больных со СмД. Следовательно, пациенты со СмД, в целом,

имели более выраженный неврологический дефицит, чем при БА и СоД, в осо-

бенности за счет «полисистемности» неврологических нарушений, включаю-

щих пирамидный, мозжечковый, псевдобульбарный синдромы, афазию, нару-

шения ходьбы и зрительно-пространственных функций.

Частота выявления основных факторов риска у пациентов с различными

вариантами УКН в целом была сопоставимой, за исключением более высокой

частоты атеросклероза у больных с УКНнд (62,3%), по сравнению с группой с

УКНа (42,3%; p0,05). Вычисленный суммарный балл неврологических нару-

БА

СоД

СмД

УКНа

УКНнд

1

2

3

4

5

Неврологические

синдромы

Пирамидный

Мозжечковый

Экстрапирамидный

Чувствительных

нарушений

Афазия

Псевдобульбарный

Нарушения ходьбы

Зрительно-

пространственные

нарушения

Оценка значи-

мости различий

р1,20,001

р1,30,001

р1,20,001

р1,30,001

р4,50,01

-

p4,50,05

р1,20,01

р2,30,01

р1,20,001

р1,30,001

р1,20,001

р1,30,001

р1,20,001

р2,30,001

26,0

85,5

13,4

68,4

19,7

22,4

6,3

11,8

63,0

42,1

22,8

69,7

11,8

36,8

56,7

30,3

85,3

25,0

69,1

13,5

22,1

13,5

8,8

1,9

64,7

3,8

64,7

1,9

33,8

3,8

58,8

5,8

67,5

59,6

7,9

3,5

3,5

6,1

3,5

1,8

17

шений у пациентов с УКНа составил 1,2±1,0, в то время как при УКНнд –

1,5±0,9, а его значения между группами не различались (p=0,15; LSD-тест).

Таблица 2

Частота основных неврологических синдромов у пациентов различных

нозологических групп (%)

Все пациенты с деменцией, отнесенные к 1-3 группам (БА, СоД, СмД) по

шкале CDR, имели значения от 1 до 3, что условно соответствовало легкой,

умеренной и тяжелой степени тяжести деменции соответственно (Таблица 3).

Большинство пациентов с БА и СмД характеризовались наличием демен-

ции умеренно тяжелой степени, в то время как основная часть больных с СоД

имела легкую деменцию. Среди выявленных случаев тяжелой деменции 52%

составили пациенты с БА, а 48% - со СмД.

Таблица 3

Распределение пациентов различных групп по степени тяжести когнитив-

ных нарушений в соответствии со шкалой CDR

Число пациентов в группе, абс. число (%)

CDR=0

CDR=0,5

CDR=1

CDR=2

CDR=3

Всего

Группы

больных

БА

СоД

СмД

УКНа

УКНнд

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

66 (43,7)

42 (50,6)

0 (0)

54 (35,8)

17 (20,5)

0 (0)

31 (20,5)

24 (28,9)

13 (52,0)

121 (25,4)

0 (0)

12 (48,0)

71 (14,9)

67 (14,1)

50 (10,5)

112 (23,5)

50 (30,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

112 (69,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Контроль

55 (100)

0

0

0

0

55 (11,6)

Всего

55 (11,6)

162 (34,0)

151 (31,7)

83 (17,4)

25 (5,3)

476 (100)

При анализе результатов нейропсихологического исследования пациен-

тов с легкой деменцией установлены важные особенности профиля когнитив-

ных расстройств при различных этиологических вариантах интеллектуально-

мнестических нарушений. Пациенты с БА и СоД вполне закономерно отлича-

18

лись по большинству нейропсихологических показателей. Для больных с лег-

кой БА было характерно нарушение выполнения методик, отражающих состоя-

ние мнестических функций, в то время как у лиц с легкой СоД в большей сте-

пени изменения затрагивали шкалы и тесты, характеризующие нарушения вни-

мания, мышления и речи. У пациентов со СмД были выявлены существенные

отличия, несмотря на общую одинаковую тяжесть таких расстройств. В отли-

чие от БА у таких больных было выявлено более выраженное снижение резуль-

татов теста 10 слов (2-го и 3-го воспроизведения (p0,05)), теста повторения

цифр в прямом порядке (p0,001), увеличение времени выполнения всех ТШ

(1-й (p0,05), 2-й (p0,05), 3-й (p0,01), 4-й (p0,01) и 5-й (p0,01)). То есть по

сравнению с БА при СмД были более выражены нарушения концентрации,

устойчивости и истощаемости внимания и кратковременной памяти. В отличие

от СоД пациенты со СмД хуже выполняли тест 5 слов (p0,01), ТРЧ (p0,05),

тест FCSRT (p0,01), тест 10 слов (3-е воспроизведение (p0,05)), называли

меньшее количество литеральных (звуковых) ассоциаций (p0,05). Таким обра-

зом, по сравнению с СоД пациенты этой группы характеризовались значитель-

но более выраженным нарушением мнестических функций и зрительно-

пространственными нарушениями. Резюмируя полученные результаты, можно

полагать, что на стадии легкой деменции пациенты всех трех групп имеют осо-

бенности нарушений высших корковых функций. Для больных со СмД харак-

терны полимодальные расстройства с вовлечением большинства гностических

функций, нарушение которых по ряду показателей превосходит таковые у обе-

их групп. При умеренно тяжелой СмД, в отличие от БА, пациенты имели менее

выраженные нарушения памяти по тесту 5 слов (p0,01), лучше выполняли ТРЧ

(p0,01), FAB (p0,05). В то же время отмечалось увеличение времени выпол-

нения ТШ (1-й, 2-й, 4-й и 5-й) (p0,05). В отличие от БА такие пациенты харак-

теризовались

менее

выраженными

нарушениями

памяти,

зрительно-

пространственных функций, при более грубых расстройствах регуляторных

функций. В отличие от СоД обследованные со СмД лучше выполняли ТРЧ

(p0,05), но, в то же время, допускали больше ошибок по тестам FCSRT

(p0,01), ТМТ (часть В) (p0,01), символьно-цифровому тесту (p0,05), тесту 10

слов (1-е и отсроченное воспроизведение, p0,01), дольше выполняли тест с

ТШ (1-й, 2-й и 4-й, p0,05). Таким образом, при СмД по сравнению с СоД были

более выражены нарушения кратковременной памяти, концентрации и устой-

чивости внимания. В целом, на стадии умеренно тяжелой деменции при СмД

когнитивные нарушения по своей модальности занимают промежуточное по-

ложение между БА и СоД, проявляясь как наличием мнестических расстройств,

так и нейродинамическими и дизрегуляторными нарушениями.

Для пациентов на стадии тяжелой деменции было характерно относи-

тельно равномерное ухудшение большинства нейропсихологических показате-

лей. В целом, на стадии тяжелой деменции различия между группами были ми-

нимальными, и у пациентов с БА нарушения мнестических функций уже не бы-

ли абсолютно доминирующими в клинической картине заболевания, сочетаясь

с нарушением регуляторных и экспрессивных функций, которые на более ран-

19

них стадиях характерны, в основном, для СоД.

Обращало на себя внимание наличие существенной разницы в нейропси-

хологическом профиле между двумя исследовательскими группами больных с

УКН. Пациенты с УКНа хуже выполняли ТРЧ (8,4±1,1) по сравнению с боль-

ными с УКНнд (8,8±1,0; p0,05). У пациентов с УКНа при самостоятельном

воспроизведении по шкале FCSRT средний балл составил 17,4±3,6, в то время

как у лиц с УКНнд - 28,7±5,3 (p0,001). Использование категориальной под-

сказки в данном тесте было значительно менее эффективным при УКНа

(35,8±5,7), чем при УКНнд (45,3±4,6; p0,001). Количество воспроизводимых

категориальных ассоциаций также было ниже у больных с УКНа (10,6±4,3), чем

у пациентов с УКНнд (13,1±3,8; p0,01), что подтверждало наличие амнестиче-

ского синдрома у этой категории пациентов. Наличие нарушений концентрации

внимания и снижения скорости мыслительных процессов было специфично для

пациентов с УКНнд, что подтверждалось результатами теста слежения (ТМТ), в

особенностью расширенной частью В, на выполнение которой такие больные

затрачивали значительно больше времени (p0,05).

Таким образом, на любой стадии когнитивных нарушений в зависимости

от нозологической принадлежности удалось установить особенности интеллек-

туально-мнестического дефицита. Для БА были более характерны мнестиче-

ские расстройства с вовлечением в патологический процесс кратковременной

вербальной памяти и зрительно-пространственных функций. При СоД страдали

регуляторные функции. Такие больные характеризовались нарушением счета,

концентрации внимания, концептуализации, брадифренией. У пациентов со

СмД по сравнению с БА более выражены нейродинамические нарушения, а по

сравнению с СоД – мнестические. В то же время, такие различия определялись

стадийностью болезни. При легкой СмД определялись полимодальные рас-

стройства с нарушением большинства гностических функций, которое по сте-

пени тяжести ряда нарушений превосходит таковое при БА и СоД. При уме-

ренно тяжелой СмД ведущим симптомом являются нарушения регуляторных

функций по сравнению с двумя другими группами, а при тяжелой деменции

межгрупповые различия практически полностью нивелируются. В диагностике

УКН традиционные комплексные оценочные шкалы оказались малочувстви-

тельны. Ценную диагностическую информацию позволяют получить шкалы

FCSRT для оценки амнестического синдрома и TMT – для подтверждения

нейродинамических нарушений. Для пациентов с УКНа был в большей степени

характерен мнестический дефицит, что подтверждалось в тестах FCSRT и «10

слов». Дизрегуляторные расстройства оказались высокоспецифичными для

больных с УКНнд, что подтверждалось результатами теста слежения.

Результаты лабораторных исследований цереброспинальной жидко-

сти и крови. При проведении ликворологического исследования были проана-

лизированы концентрации Аβ-42 и тау-протеина для всех групп пациентов

(Таблица 4). Для пациентов контрольной группы без когнитивных нарушений

были характерны достаточно высокие концентрации амилоидного белка в ЦСЖ

(694,3±61,0 пг/мл). Полученные значения были сопоставимы с литературными

20

данными и превышали 500 пг/мл, что свидетельствовало об отсутствии актив-

ного амилоидогенеза (Rosenmann H., 2012).

Таблица 4

Значения концентраций Аβ-42 и тау-протеина в ЦСЖ у обследованных

больных (M±σ)

Нозологическая

Число пациен-

Концентрация

Концентрация тау-

Соотношение

группа

тов в группе

Аβ-42, пг/мл

протеина, пг/мл

тау/Аβ-42

УКНа

32

282,4±90,6*

238,6±159,4*

0,9

УКНнд

28

685,3±171,1

147,6±99,4

0,2

БА

50

219,7±78,2*

677,6±444,0*

3,6

СоД

15

512,0±151,4*

460,9±309,0*

0,9

СмД

23

195,7±105,5*

1239,3±1000,4*

7,1

Контроль

20

694,3±61,0

91,8±46,0

0,1

* - различия с контрольной группой достоверны с p0,01

Кроме того, содержание тау-белка у этой группы больных было низким и

составило 91,8±46,0 пг/мл. В группе обследованных с БА уровень β-амилоида

был также значимо снижен – до 219,7±78,2 пг/мл, а тау-протеина – повышен до

677,6±444,0 пг/мл. Значения концентраций этих показателей достоверно отли-

чались, в том числе и от группы больных с УКНа (p0,01). То есть, по мере

прогрессирования болезни, отмечалось неуклонное повышение уровня тау-

белка в ЦСЖ. Вместе с этим концентрация β-амилоида в ликворе также снижа-

лась, однако не настолько интенсивно (Рисунок 1.А). Несмотря на отсутствие

различий в показателях УКНнд и контрольной группы, у больных с СоД кон-

центрация тау-белка значимо отличалась от предшествующей деменции стадии

– УКНнд (p0,01) (Рисунок 1.Б.).

А

Б

Рисунок 1. А. Значения Аβ-42 и тау-протеина в ЦСЖ на различных стади-

ях нейродегенерации при БА. Б. Динамика изменения концентраций Аβ-42 и

тау-белка в ЦСЖ при УКН нейродинамического типа и их конверсии в СоД.

21

Такие различия могли быть обусловлены только присоединением сопут-

ствующего нейродегенеративного процесса к цереброваскулярному поврежде-

нию при СоД, поскольку исследование проведено на достаточно большой вы-

борке, нейропсихологический паттерн преимущественного когнитивного сни-

жения в группах больных с УКНнд и СоД был идентичным, а диагноз СоД был

установлен после нейровизуализационного исследования по критериям NINDS-

AIREN. У больных со СмД значения β-амилоида были значительно ниже, чем у

пациентов с СоД (p0,01), а тау-протеина – выше (p0,01). Такие результаты

являются вполне прогнозируемыми и отражают значение нейродегенеративно-

го процесса в общей структуре СмД. Однако при сопоставлении с группой

больных с БА значения концентраций исследуемых белков в ЦСЖ также зна-

чимо отличались: при СмД был существенно ниже уровень Аβ-42 (195,7±105,5

пг/мл; p0,05) и выше – уровень тау-протеина (1239,3±1000,4 пг/мл; p0,05).

Такие существенные изменения позволяют предполагать достаточно тесную

взаимосвязь двух процессов в патогенезе СмД – нейродегенерации и хрониче-

ской церебральной ишемии. По всей вероятности, длительно персистирующая

сосудистая мозговая недостаточность сама по себе создает предпосылки к

ускорению амилоидогенеза с развитием стадии диффузного церебрального

амилоидоза и отложением агрегатов амилоидного белка в стенках церебраль-

ных артерий различного калибра и локализации. Кроме того, активность имен-

но нейродегенеративного процесса также весьма быстро повышается, что свя-

зано с прогрессирующей деструкцией нейронального цитоскелета за счет дез-

активации тау-протеина при хронической ишемии. Большое количество нейро-

фибриллярных сплетений в нейронах нарушает нейротрансмиссию и сопро-

вождается увеличением уровня свободного общего тау-белка в ЦСЖ.

В нашем исследовании изучено соотношение Аβ-42/тау, отражающее ак-

тивность нейродегенеративного процесса и обозначалось как коэффициент

нейродегенерации. Для обследованных контрольной группы и для больных с

УКНнд значение коэффициента было низким и колебалось в пределах 0,1-0,3. У

больных с УКНа и с БА наблюдалось повышение коэффициента до 0,8-3,7 со-

ответственно. Наиболее значимой находкой, на наш взгляд, оказалось выра-

женное повышение коэффициента нейродегенерации при СмД до 7,1, что мо-

жет объясняться возможной потенциацией амилоидогенеза и нейрональной де-

струкцией за счет церебральной ишемии. То есть можно предполагать, что лю-

бой сосудистый процесс так или иначе приводит к дегенерации нервной ткани.

Большинство нейропсихологических показателей, характеризующих ко-

гнитивные функции, имеют связь с концентрацией исследуемых белков в ЦСЖ.

Повышение концентрации тау-белка в ЦСЖ сопровождается ухудшением ко-

гнитивных функций, что подтверждается результатами большинства нейропси-

хологических шкал и методик. Используемая для ранней диагностики УКНа

шкала FCSRT в действительности сильно коррелировала с уровнем Аβ-42

(r=0,80), что подтверждает ее специфичность (Рисунок 2).

1200

1000

800

600

400

200

0

-10

22

AB_42 = 104,496+16,6214*x; 0,95 Conf.Int.

0

10

20

30

40

50

Свободное воспроизведение по шкале FCSRT, баллы

Рисунок 2. Зависимость изменения концентрации Аβ-42 в ликворе и пока-

зателей свободного воспроизведения по шкале FCSRT.

Шкалы CDR (Рисунок 3), MMSE и ШДМ имели наиболее сильные корре-

ляционные связи с концентрацией тау-белка (r=0,76; r=-0,78 и r=-0,8 соответ-

ственно при p0,05). Такие взаимозависимости со шкалами, предназначенными

для оценки степени тяжести когнитивных нарушений, позволяют рассматри-

вать тау-белок как важный показатель стадийности заболевания и предиктор

развития более тяжелых когнитивных расстройств.

2400

2200

2000

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

Рисунок 3. Динамика изменения концентрации Аβ-42 и тау-протеина в

ликворе в зависимости от стадии УКН-деменции по шкале CDR.

Результаты биохимических и молекулярно-генетических исследова-

ний. Установленные значения гомоцистеина в плазме крови существенно раз-

личались у пациентов в исследовательских группах. Его наиболее высокие кон-

центрации были отмечены при СоД, в отдельных случаях превышающие 50

мкмоль/л, но, в целом, колебавшиеся в пределах 17,63±4,20 мкмоль/л, что было

существенно больше, чем у пациентов с УКНа (p0,001), УКНнд (p0,05) и у

контрольной группы (p0,001). При СмД изучаемые концентрации определя-

АB-42

тау-о

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

2,4

2,6

2,8

3,0

3,2

CDR

-200

0,4

23

лись на уровне 16,90±5,70 мкмоль/л, что было сопоставимо с другими формами

деменций, но превышали значения в группах больных с УКНа (p0,001) и

УКНнд (p0,05). Следовательно, у пациентов с УКН обоих типов средние зна-

чения концентраций были выше, чем у контрольной группы, а среди групп

больных с деменцией наиболее высокие значения выявлялись при СоД. Срав-

нительный анализ показал прямую зависимость уровня гомоцистеина в плазме

крови и степени тяжести когнитивных нарушений по шкале CDR (Рисунок 4).

24

20

16

12

8

4

Контр

YКН

Дем1

Дем2

Дем3

Стадии

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Рисунок 4. Значения концентраций гомоцистеина в плазме крови у паци-

ентов на разных стадиях нарушений когнитивных функций (мкмоль/л).

Прослеживалась отчетливая закономерность к повышению плазменного

уровня аминокислоты от уровня здоровых лиц к больным с УКН и деменцией.

Группа пациентов с УКН с баллом 0,5 по шкале CDR имела достоверно мень-

шую продолжительность заболевания (3,60±2,73 лет) при уровне гомоцистеина

более 15 мкмоль/л, в то время как при нормальных его значениях такая про-

должительность была выше (5,35±2,88 лет). Таким образом, высокий уровень

гомоцистеина в плазме крови, по всей вероятности, был способен потенциро-

вать скорость прогрессирования УКН в деменцию или, как минимум, сопро-

вождал

такое

клиническое

ухудшение.

При

оценке

интеллектуально-

мнестических расстройств с различными методами нейропсихологического

анализа был выявлен ряд закономерностей, наиболее значимые из которых

представлены в Таблице 5.

У пациентов с гипергомоцистеинемией, в целом, наблюдались более тя-

желые когнитивные нарушения, что подтверждалось результатами обследова-

ния по большинству комплексных оценочных шкал. Изменения затрагивали

самые различные показатели, в том числе кратковременную память и зритель-

но-пространственные функции. Одновременно с этим, связь тяжести рас-

стройств высших мозговых функций и гипергомоцистеинемии также подтвер-

ждалась наличием средней силы положительной корреляционной связи с бал-

лом по шкале CDR (r = 0,44). Кроме того, у пациентов с БА при повышенном

уровне гомоцистеина в плазме крови (21,2±6,1 мкмоль/л) определялись более

Box & Whisker Plot: HOMOC1

Уровень гомоцистеина

менее 15 ммоль/л

более 15 ммоль/л

1,1 [0,5; 2,0]

1,5 [1,0; 2,0]*

7,5 [6,0; 9,0]

6,4 [5,0; 9,0]*

17,4 [7,0; 25,5]

12,3 [6,0; 20,0]**

14,5 [14,0; 16,0]

13,0 [11,0; 15,0]*

21,1 [18,0; 26,0]

17,8 [14,0; 22,0]*

Методика

Шкала CDR

Тест рисования часов

FCSRT

FAB

MoCA

ШДМ

120,7 [108,0; 135,0]

110,1 [98,0; 122,0]*

Примечание: * - различия достоверны с p0,05; ** - с p0,01.

У больных с увеличенным уровнем гомоцистеина достоверно выше

(p0,01) было содержание тау-белка (775,9 [298,0; 937,0] пг/мл). У группы

больных с нормальными показателями гомоцистеина эти значения колебались в

пределах 506,9 [88,0; 600,0] пг/мл. Уровень тау-белка в ликворе положительно

коррелировал с концентрацией гомоцистеина в плазме крови у всех пациентов

(r=0,43; p0,05). Однако различий при межгрупповом анализе получено не бы-

ло. Значение тау-патии в патогенезе нейродегенерации и развитии когнитивных

нарушений чрезвычайно велико, а ее связь с повышением уровня гомоцистеина

может служить доказательством его прямого цитотоксического действия.

Пациенты-носители АПОЕ4 имели более выраженные когнитивные

нарушения, что подтверждалось различием в группах по шкале CDR (p0,05), а

также по комплексной оценочной шкале MMSE (Таблица 6).

Таблица 6

Результаты нейропсихологического исследования пациентов различных групп

при наличии или отсутствии генотипа АПОЕ4 (баллы, M±σ)

БА

СоД

СмД

с АПОЕ4 без АПОЕ4 с АПОЕ4

без АПОЕ4 с АПОЕ4 без АПОЕ4

1,6±0,7

1,4±0,6

1,4±0,6**

0,9±0,4

1,8±0,8**

1,2±0,4

16,6±5,7**

18,8±5,3

19,0±5,0

22,4±4,1

16,1±4,6*

21,2±4,2

Методика

CDR

MMSE

ТРЧ

5,7±2,5

5,9±2,4

4,2±2,1*

7,3±2,3

4,9±1,7*

6,9±2,2

24

низкие концентрации Аβ-42 в ликворе (199,5 [171,5; 214] пг/л), чем при его

нормальных значениях. То есть, гипергомоцистеинемия связана со снижением

уровня свободного Аβ-42 амилоидного белка, содержащегося в ЦСЖ, а значит,

возможно, с повышенной его агрегацией в виде бляшек в головном мозге.

Таблица 5

Различия нейропсихологических показателей у пациентов с когнитивны-

ми нарушениями с нормальными и повышенными значениями гомоцистеина в

плазме крови, Ме [Q25; Q75]

Литеральные

6,7±3,2*

ассоциации

Категориальные

7,6±3,4

ассоциации

8,5±4,5

7,8±5,1

8,9±4,3

6,8±3,0

7,2±4,5

8,5±4,9

9,3±4,7

11,2±4,4

7,1±3,2

10,3±5,4

FCSRT (всего)

FAB

MoCA

17,0±6,5*

24,7±10,5

24,0±8,3

23,8±9,2

12,4±9,3

17,3±10,0

10,5±4,1

9,6±4,4

14,2±3,6

16,3±4,8

17,2±9,7

20,1±10,7

9,7±3,9

10,9±4,4

11,2±4,4

15,0±4,7

17,4±4,5

19,5±6,4

11,3±3,6

20,8±8,1

25,2±8,3

СЦТ

20,0±13,1

20,2±8,5

22,0±9,8

ШДМ

93,4±24,6

97,8±26,0

107,5±12,0*

118,6±13,8 89,0±28,2

94,8±25,4

Примечание: * - различия достоверны с p0,05; ** - с p0,01.

СоД

СмД

Контроль

БА

Серое вещество

Лобные доли

Височные доли

Теменные доли

Затылочные доли

Общий объем ПИ

Передний отдел ПИ

Задний отдел ПИ

Гиппокампы

Зрительные бугры

1227,2±24,7

1201,9±37,8**

1208,7±10,7*

1177,8±48,1**

382,4±6,3

381,6±18,8

386,6±18,3

379,8±27,9*

225,7±5,2

211,6±12,0**

213,2±9,4

210,6±10,4**

185,5±6,8

167,9±14,4*

168,6±14,6*

170,1±11,4*

134,0±6,7

127,8±10,3

126,5±9,4

128,8±7,7

52,1±1,2

49,4±1,3***

49,4±1,2***

49,3±1,7***

28,5±0,7

27,4±0,6***

27,2±0,4***

27,2±0,2***

23,6±0,5

22,0±0,2***

22,2±0,2***

22,1±0,2***

3,9±0,1

3,6±0,6**

3,8±0,2*

3,7±0,2*

5,3±0,8

4,7±1,1*

4,8±0,9*

4,5±1,3**

25

Для носителей ɛ4 при БА было в большей степени характерно ухудшение

по шкалам MMSE и FCSRT, что характеризовало, в первую очередь, мнестиче-

ский дефицит. У пациентов с СоД чаще снижался общий балл в ТРЧ и по ШДМ

за счет дизрегуляторных нарушений.

При БА у больных-носителей только одного патологического аллеля ɛ4

уровень Аβ-42 в ликворе был 215,0±11,4 пг/мл, в то время как у пациентов с ге-

нотипом Е4/Е4 определялись достоверно более низкие значения – 160,0±15,97

пг/мл. Таким образом, прослеживается взаимозависимость между носитель-

ством одного/двух аллелей ɛ4 и снижением уровня Аβ-42 в ликворе, а следова-

тельно, и более активным процессом церебрального амилоидогенеза и его агре-

гации в виде бляшек. Кроме того, еще один «сосудистый» фактор риска также

находился под влиянием генетических факторов, в частности, у пациентов с ге-

нотипом Е4/Е4 концентрация гомоцистеина в плазме крови была практически в

2 раза выше, чем у носителей одного аллеля ɛ4.

Результаты нейровизуализационных исследований. Установлены аб-

солютные усреднённые значения объёмных показателей исследованных обла-

стей головного мозга для каждой группы больных с деменцией (Таблица 7).

Наиболее важной областью мозга, размер которой был уменьшен у всех групп

пациентов в сравнении с контрольной, была ПИ (p0,001 для всех групп). У лиц

с БА, кроме того, отмечалось достоверное снижение объема височных (p0,01)

и теменных (p0,05) долей, медио-базальных отделов височных долей (p0,01)

и зрительных бугров (p0,05). Группа пациентов со СмД помимо других при-

знаков характеризовалась уменьшением объема лобных долей (p0,05).

Таблица 7

Значения объемных показателей различных отделов головного мозга обследо-

ванных больных, см3 (баллы, M±σ)

Примечание: * - различия достоверны с p0,05; ** - p0,01; *** - p0,001.

Сопоставление объёмных показателей различных структур у больных с

деменциями проводилось с учетом степени тяжести когнитивных расстройств.

Стадии умеренных когнитивных нарушений соответствовали показатели паци-

ентов групп УКНа и УКНнд. При УКНа общий объем височных долей был не-

сколько меньше, что, возможно, свидетельствовало о более раннем начале ак-

тивного нейродегенеративного процесса, опережающего его клинический экви-

валент. По мере прогрессирования когнитивного дефицита темпоральные во-

26

люметрические показатели прогрессивно снижались, что было особенно замет-

но при переходе от стадии легкой к умеренно тяжелой деменции при БА

(p0,05). Медленное уменьшение объема также было характерно и для СоД,

однако оно было значительно менее заметным, чем при БА. При СмД пациенты

даже с изначально несколько большими размерами височных долей уже к ста-

дии легкой деменции имели наименьшие объёмные показатели (p0,05).

При анализе уровня метаболитов у всех исследовательских групп пациен-

тов с деменцией были выявлены множественные изменения в разных отделах

поясной извилины. В переднем отделе ПИ у пациентов с БА установлено зна-

чимое повышение уровня Cho (p0,05), Lac (p0,001), снижение уровней NAA,

Glx (p0,001) и Cr (p0,01). При СоД в переднем отделе ПИ также наблюдалось

достоверное повышение уровня Cho (p0,05), Lac (p0,001), снижение уровней

NAA (p0,01) и Cr (p0,001). У больных со СмД изменение уровня метаболитов

было схожим: повышался уровень Cho (p0,05), Lac (p0,001), снижался уро-

вень NAA (p0,05), Cr и Glx (p0,001). Изменения в переднем отделе ПИ при

любых изученных вариантах деменции затрагивали все основные метаболиты,

кроме Ins.

При анализе содержания метаболитов в среднем отделе ПИ при БА уда-

лось установить снижение содержания NAA, Glx (p0,001), Cr (p0,01) и по-

вышение уровня Lac (p0,001). При СоД были найдены схожие изменения:

снижение содержания NAA, Cr, Glx (p0,01) и повышение уровня Lac

(p0,001). При СмД паттерн метаболических нарушений в среднем отделе ПИ

несколько отличался. Такие больные характеризовались повышением уровня

Lac (p0,001), Cho и Ins (p0,05), а также снижением уровня NAA (p0,05), Glx

(p0,001).

В заднем отделе ПИ у пациентов с БА было отмечено снижение уровня

NAA, Cr и Glx (p0,001), а также повышение Lac (p0,001). При СоД были за-

регистрированы схожие изменения: снижение уровня NAA, Cr и Glx (p0,001),

повышение Lac (p0,001) и, кроме того, повышение уровня Cho (p0,05). Для

СмД было характерно снижение концентрации NAA (p0,05) и Glx (p0,001),

повышение уровня Lac (p0,001) при отсутствии изменений Cho, Cr и Ins.

Большинство установленных различий при сравнительном анализе исследова-

тельских групп были показаны для заднего отдела поясной извилины. Такие

сведения коррелируют с данными литературы и подтверждают первичное во-

влечение именно этих отделов в нейродегенеративный процесс (Chui H.C.,

2015). У больных БА по сравнению с СоД был значительно снижен уровень

NAA (p0,05), Glx (p0,01), повышен уровень Lac (p0,05). Уровень Glx у па-

циентов с БА был снижен не только в заднем, но и в переднем отделе ПИ

(p0,001). С учетом существующих в литературе сведений об изменении соот-

ношений различных метаболитов при деменциях, были изучены соотношения

NAA/Cr, Cho/Cr, Ins/Cr (Таблица 8).

Изменение соотношений в заднем отделе ПИ позволило дифференциро-

вать нозологическую принадлежность пациентов с деменцией. Информативным

является увеличение соотношения Cho/Cr при БА, что превышает аналогичный

27

показатель при СоД (p0,05) и при СмД (p0,05). Дополнительным показате-

лем, позволяющим отличать БА от СмД, является соотношение Ins/Cr, повы-

шенное при БА (p0,05).

Таблица 8

Соотношения основных метаболитов к креатину в ПИ при различных вариан-

тах деменции

Отдел ПИ

Соотношение

БА

СоД

СмД

Контроль

Передний

NAA/Cr

1,70±0,34

1,77±0,41

1,79±0,31

1,78±0,27

Cho/Cr

0,93±0,15***

1,00±0,26*

1,01±0,19***

0,77±0,12

Ins/Cr

0,54±0,12**

0,54±0,17

0,52±0,11*

0,45±0,10

Средний

NAA/Cr

1,81±0,29

1,83±0,21

1,72±0,19

1,81±0,18

Cho/Cr

0,96±0,16**

0,98±0,11*

1,01±0,21**

0,83±0,15

Ins/Cr

0,59±0,09**

0,59±0,11

0,61±0,09**

0,52±0,07

Задний

NAA/Cr

1,73±0,50

1,84±0,35

1,83±0,42

1,87±0,33

Cho/Cr

1,51±0,58***

1,22±0,33**

1,06±0,45§

0,86±0,22

Ins/Cr

0,71±0,31***

0,46±0,16*#

0,44±0,17§

0,37±0,08

Примечание: * – различия с контрольной группой, p0,01, ** - p0,01, *** - p0,001; #

- различия в группах БА и СоД, p0,05, § - различия групп БА и СмД, p0,05.

Для УКНа было в большей степени, чем для УКНнд характерно снижение

уровня NAA в переднем отделе ПИ (p0,05), снижение уровня NAA в заднем

отделе ПИ (p0,05), а также менее выраженное уменьшение значений Ins

(p0,05). При оценке соотношений NAA/Cr, Cho/Cr, Ins/Cr во всех отделах ПИ

достоверных различий между группами УКНа и УКНнд выявить не удалось.

Вместе с тем, оценка соотношения Ins/Cr в заднем отделе ПИ позволяет диффе-

ренцировать УКНа и БА. Для БА характерны достоверно более высокие значе-

ния этого коэффициента (0,71±0,31; p0,001).

Церебральные метаболические изменения при различных формах когни-

тивных расстройств имеют общие закономерности формирования преимуще-

ственно за счет прогрессирующего энергодефицита нейронов и дисфункции их

мембран при ишемическом воздействии. При БА большее значение имеют про-

явления нарушений внутриклеточного ионного обмена и глутаматной эксайто-

токсичности. Присоединение цереброваскулярного повреждения к нейродеге-

нерации у больных со СмД сопровождается значительным ухудшением функ-

циональной активности нейронов и прогрессирующим нарушением холинерги-

ческой нейромедиации.

Одной из задач исследования являлось изучение метаболизма головного

мозга с использованием ПЭТ. На стадии легкой деменции при СмД на фоне

диффузных корково-подкорковых изменений в большей степени страдала ПИ

(передний и задний отдел) и теменно-височные отделы мозга. В меньшей сте-

пени были повреждены подкорковые образования, затылочная доля и мозже-

чок. Усугубление тяжести когнитивных расстройств до умеренно тяжелой де-

менции (CDR=2) сопровождалось некоторым увеличением гипометаболизма в

вышеуказанных областях и в особенности, снижением накопления глюкозы в

затылочных долях (слева – до 1,67±0,67 баллов, p0,05). У больных с тяжелой

СмД по сравнению с легкой существенно снижалось накопление РФП в проек-

ции как базальных ганглиев (до 2,00±0,25 баллов справа и 1,50±0,50 баллов

28

слева, p0,05), так и височных долей (справа – до 4,00±0,50 баллов, слева – до

5,00±0,75 баллов, p0,05). То есть на более ранних стадиях СмД пациенты име-

ли преимущественно нарушенный метаболизм в теменно-височных отделах

мозга, заднем отделе ПИ, а также в переднем отделе ПИ. В последующем, от-

мечалось интенсивное снижение метаболизма в базальных ганглиях, нараста-

ние метаболических расстройств в височных и затылочных отделах мозга. Та-

ким образом, в патогенетическом процессе прогрессирования СмД, по всей ви-

димости, нейродегенеративные изменения несколько опережают цереброваску-

лярное повреждение, а ранним маркером усугубления именно сосудистых рас-

стройств может быть нарушение метаболизма в переднем отделе ПИ. В свою

очередь, сосудистое субкортикальное поражение, приводит к ускорению

нейродегенерации в височно-затылочных отделах головного мозга.

На стадии легкой деменции при БА гипометаболизм височных долей

(2,30±0,42 баллов) несколько выше, чем при СмД (1,50±0,56; p0,05). К стадии

умеренной деменции выраженность метаболических изменений незначительно

возрастает. При умеренно тяжелой СмД увеличение гипометаболизма более

интенсивно и его выраженность становится сопоставимой с БА соответствую-

щей стадии. При развитии тяжелой деменции прогрессирование метаболиче-

ских расстройств в височных долях при СмД значительно превышает таковое

при тяжелой БА (5,00±0,75; p0,05). Таким образом, при СмД вначале выра-

женность гипометаболизма меньше, чем при БА, а по мере развития заболева-

ния становится существенно выше. В таком случае можно судить об опреде-

ленной потенциации нарушений метаболизма, вероятно, за счет сопутствующей

церебральной ишемии. Схожая ПЭТ-картина наблюдается и при оценке мета-

болических изменений в затылочных долях. Полученные результаты свиде-

тельствуют о меньшей, по сравнению с другими отделами, вовлеченности в па-

тологический процесс затылочных долей при БА.

При УКНнд было менее специфично снижение накопления в определен-

ных зонах интереса, у таких пациентов обнаруживалось диффузное уменьше-

ние накопления РФП в коре и подкорковых образованиях. Для больных с УКНа

было специфично легкое нарушение метаболизма в проекции теменных долей

(до 0,83±0,33 баллов, p0,05), но достаточно выраженное снижение накопления

глюкозы в медио-базальных отделах височных долей (до 2,38±0,32 баллов,

p0,01) и заднего отдела ПИ (до 0,63±0,18 баллов, p0,01). Такое же весьма су-

щественное ускорение метаболических нарушений отмечается и для ПИ, в осо-

бенности для ее заднего отдела. Ранняя вовлеченность в патологический про-

цесс заднего отдела ПИ с нарушением метаболизма до 0,63±0,18 баллов на ста-

дии деменции характеризуется усилением перфузионно-метаболических нару-

шений до 2,00±0,22 баллов (p0,01). Таким образом, метаболические наруше-

ния при УКНа являются достаточно специфичными и отличаются как от

УКНнд, так и от БА. Схожие метаболические расстройства при БА и УКНа поз-

воляют предполагать первично общую природу заболевания.

Результаты иммуногистохимического исследования. В нашем иссле-

довании отложения амилоидного белка как при БА, так и при СоД выявлены

29

внеклеточно и внутриклеточно в лобной и височной коре и представлены не

только сформированными амилоидными бляшками, но и небольшими диффуз-

ными (префибриллярными) амилоидными нитями. Средний показатель содер-

жания амилоидных бляшек колебался у умерших с разными видами деменции.

При БА в 1 мм2 среза ткани головного мозга обнаруживали в среднем 8,0±1,36

бляшек, в то время как при СоД – 1,5±0,63. Безусловно, при БА, верифициро-

ванной прижизненно, интенсивность накопления Аβ-амилоида была выше, но,

в то же время, его обнаружение при СоД могло свидетельствовать в пользу

смешанной природы заболевания. При оценке различий по областям коры го-

ловного мозга было показано, что во всех ее отделах концентрация амилоидных

бляшек ниже (3,8±0,99 в 1 мм2), чем в зоне гиппокампа (7,0±1,91 в 1 мм2). Па-

томорфологическое исследование материала, полученного от умерших в специ-

ализированном психиатрическом стационаре с прижизненным диагнозом «со-

судистая деменция», обнаружило отложения Аβ-амилоидного белка в стенках

сосудов. Вместе с тем, накопление этого белка в стенках сосудов микроцирку-

ляторного русла наблюдалось также и при БА, причем более интенсивно. До-

стоверная визуализация сосудов микроциркуляторного русла по экспрессии

СD31 эндотелием в зонах расположения амилоидных бляшек позволила осуще-

ствить сравнительный анализ их количественного содержания у разных паци-

ентов. Кроме того, удалось установить зависимость между интенсивностью

васкуляризации в зоне амилоидных бляшек и состоянием астроцитарной глии:

интенсивность CD31-экспрессии сильно коррелировала с выраженностью ги-

перплазии GFAP-позитивных астроцитов (r=0,83; p0,05). Васкуляризация моз-

говой ткани вокруг амилоидных бляшек была фокально снижена, а сами белко-

вые отложения слабо экспрессировали (гранулярно-глыбчатая экспрессия)

CD31, по всей видимости, маркирующего обломки разрушенных эндотелиаль-

ных клеток в зоне расположения амилоидной бляшки. В свою очередь выра-

женность пролиферации астроцитарной глии (по экспрессии GFAP) коррелиро-

вала с уровнем экспрессии каспазы-3 в нейронах с r=0,71 (p0,05). То есть,

апоптоз нейронов сопровождается реактивной пролиферацией астроцитарной

глии, приводя к формированию разной степени выраженности астроглиоза. Со-

стояние микроглии (по CD68) также было связано с выраженностью экспрессии

каспазы-3 (r=0,75, p0,05). Наибольшая выраженность пролиферации микро-

глии была отмечена в непосредственной близости от амилоидных бляшек.

Наиболее интенсивная экспрессия каспазы-3, свидетельствующая о реализации

каспазного каскада в клетке и визуализирующей клетку в состоянии апоптоза,

была отмечена в медио-базальных отделах височных долей, что позволяло

утверждать о преобладании механизмов программированной клеточной гибели

именно в этих отделах головного мозга. Такие изменения определялись у обеих

групп обследуемых больных, коррелируя с отложением β-амилоидного белка в

этой области. Апоптоз, по всей вероятности, может рассматриваться как основ-

ной механизм гибели нервных клеток не только при БА, но и при СмД. При

этом регуляция интенсивности механизмов программированной гибели клеток,

в том числе различными каспазами, может определять для каждой клетки сте-

Отношение шансов

Уровень

[95% ДИ]

значимости

2,17 [0,88-5,32]

p0,001

46,14 [2,44-871,68]

p0,001

2,74 [0,71-10,51]

p0,001

275,29 [13,41-5651,49]

p0,001

5,33 [1,74-16,30]

p0,01

2,71 [1,07-6,91]

p0,05

26,25 [1,42-483,68]

p0,01

6,90 [0,37-128,43]

p0,01

22,90 [1,17-448,48]

p0,01

3,06 [1,13-8,32]

p0,01

9,52 [1,98-45,75]

p0,01

6,18 [3,25-11,73]

p0,001

Параметры и пороговые значения

Аβ-42 в ЦСЖ : 146-420 пг/мл

Аβ-42 в ЦСЖ : 146 пг/мл

Тау-протеин в ЦСЖ: 100-500 пг/мл

Тау-протеин в ЦСЖ: 500 пг/мл

Уровень гомоцистеина в крови: 14,5 мкмоль/л

Уровень NAA в заднем отделе ПИ: 5

Уровень Cr в заднем отделе ПИ: 1,8

Объем лобных долей, см3: 385-425

Объем лобных долей, см3: 385

Объем ПИ (общий), см3: 48-51

Объем ПИ (общий), см3: 48

Длительность болезни: 3,5 лет

30

пень ее функционального состояния. Иммуногистохимически такие же нейро-

ны обнаруживались, хотя и значительно реже, у умерших с СоД, подтверждая

возможное сосуществование нейродегенеративного и цереброваскулярного

процесса при сосудистой, нейродегенеративной и смешанной деменции.

Ранняя и дифференциальная диагностика нарушений когнитивных

функций. С помощью математико-статистических методов производился рас-

чет отношений шансов/рисков трансформации УКН в легкую деменцию. В

процессе комплексного анализа исследуемых параметров и сравнения групп с

УКН и легкой деменцией (CDR=1) был установлен набор показателей, которые

не только достоверно различны в этих группах, но и могли бы интерпретиро-

ваться как факторы риска развития деменции. Были вычислены наиболее зна-

чимые параметры, оказывающие влияние на прогрессирование когнитивных

нарушений до стадии деменции, для которых с помощью метода построения

классификационных деревьев были установлены пороговые значения, преодо-

ление которых приводило бы к увеличению риска развития деменции. С целью

построения надежной прогностической модели были отобраны параметры с до-

статочным количеством наблюдений в группах (не менее 30 для всех парамет-

ров одновременно) (Таблица 9).

Таблица 9

Основные факторы риска, ассоциированные с трансформацией УКН в

деменцию

При ранней диагностике нарушений когнитивных функций важнейшая

роль должна отводиться методам лабораторной диагностики. Гипергомоцисте-

инемия, снижение уровня Аβ-42 и повышение уровня тау-протеина в ЦСЖ яв-

ляются важными прогностическими показателями, определяющими значитель-

но более высокий риск развития деменции у лиц с УКН.

В ходе настоящего исследования были отобраны факторы, способные

оказывать влияние на усугубление сосудистого повреждения при БА и потен-

циально приводить к развитию СмД. Верифицированные пороговые значения

позволили определить частотные характеристики для каждого из параметров в

группе больных с БА, либо со СмД (Таблица 10).

Отношение шансов

Уровень зна-

[95% ДИ]

чимости

22,69 [1,31-391,99]

p0,01

2,56 [1,07-6,10]

p0,05

3,47 [1,30-9,28]

p0,05

3,7 [1,05-13,03]

p0,01

9,51 [2,44-37,04]

p0,01

3,24 [0,17-62,6]

p0,001

23,00 [1,07-494,60]

p0,001

Параметры и пороговые значения

ТМТ, часть А, 57 с.

ТМТ, часть В, 205 c.

СЦТ (всего), 15 баллов

Концентрация Аβ-42 в ЦСЖ, 189 пг/мл

Концентрация Аβ-42 в ЦСЖ, 133 пг/мл

Концентрация тау-белка в ЦСЖ, 153 пг/мл

Концентрация тау-белка в ЦСЖ, 1100 пг/мл

Каждый из выявленных предикторов оказывал существенное влияние на

трансформацию БА в СмД. Наиболее важное значение имели результаты теста

слежения и уровень тау-протеина в ЦСЖ. Для определения риска развития со-

четанного цереброваскулярно-нейродегенеративного повреждения у пациентов

с БА в практической деятельности наиболее оправдано применение теста сле-

жения (части А и В), символьно-цифрового теста, определения Аβ-42 и тау-

протеина в ликворе.

Аналогично были определены параметры, потенциально оказывающие

влияние на развитие СмД с расчетом риска ее развития при СоД (Таблица 11).

Таблица 11

Основные факторы риска, ассоциированные с развитием смешанной деменции

у пациентов с сосудистой деменцией

Отношение шансов

Уровень

[95% ДИ]

значимости

115,91 [5,93-2266,43]

p0,001

105,00 [5,51-2002,13]

p0,001

132,00 [10,82-1610,39]

p0,001

22,00 [2,29-211,12]

p0,01

27,0 [4,19-173,84]

p0,001

15,63 [1,58-154,29]

p0,05

7,5 [1,21-46,51]

p0,05

14,00 [2,30-85,40]

p0,01

31

Таблица 10

Наиболее значимые факторы риска, сопряженные с развитием СмД у пациентов

с БА

Методика

29 баллов

FCSRT (суммарное воспроизведение),

Концентрация Аβ-42 в ЦСЖ, 383 пг/мл

Концентрация тау-протеина в ЦСЖ, 320 пг/мл

Нарушение метаболизма в правом

(ПЭТ), больше или равно 3 баллам

Нарушение

метаболизма

в

левом

(ПЭТ), больше или равно 4 баллам

гиппокампе

гиппокампе

Нарушение метаболизма в правой височной доле

(ПЭТ), больше или равно 3 баллам

Нарушение метаболизма в левой височной доле

(ПЭТ), больше или равно 3 баллам

В патогенезе смешанных форм ведущую роль играют сосудистые факто-

ры риска. В традиционном понимании – это артериальная гипертензия и атеро-

склероз. Однако в нашем исследовании, как и в многочисленных других, под-

тверждено также и значение сахарного диабета, гипергомоцистеинемии, гене-

тической дефектности. Эти факторы риска имеют двойное значение, оказывая

негативное влияние не только на состояние микро- и макроциркуляторного

русла, но и прямое или опосредованное цитотоксическое действие. Уточненная

Параметры и пороговые значения

Методика FCSRT (свободное воспроизведение), 19

баллов

Сосудистые

факторы

риска (артериальная ги-

пертензия,

атероскле-

роз, сахарный диабет,

гипергомоцистеинемия)

Поражение сосудов

(атеросклероз, артерио-

лосклероз)

Микроангиопатия

Макроангиопатия

Цереброваскулярное

повреждение

АПОЕ ɛ4

Агрегация β-

амилоида

Образование

нейрофибрилляр-

ных клубков

Церебральная

атрофия

Амилоидная

ангиопатия

Ишемия /

гипоксия

Нарушения

когнитивных

функций

32

схема патогенеза сочетанного цереброваскулярно-нейродегенеративного по-

вреждения представлена на Рисунке 5.

Рисунок 5. Уточненная схема патогенеза смешанной деменции

Проведенное исследование на основании анализа совокупности различ-

ных признаков позволило классифицировать нозологические варианты СмД. В

33

обобщенном виде клиническая систематизация может выглядеть следующим

образом.

Клиническая систематизация смешанной деменции:

1. Болезнь Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием:

А. Первичная БА с постинсультными когнитивными нарушениями,

оказывающими потенцирующее влияние на когнитивную недостаточность;

Б. Первичная БА с наличием признаков дисциркуляторной энцефало-

патии;

В. Вторичная БА на фоне перенесенного ранее инсульта с прогресси-

рованием нарушений премущественно мнестической сферы.

2. Сочетание сосудистой деменции с болезнью Альцгеймера:

А. Хроническая прогрессирующая субкортикальная артериолосклеро-

тическая энцефалопатия с диффузной церебральной атрофией;

Б. Субкортикальные инфаркты в стратегически значимых зонах мозга

с развитием вторичной диффузной церебральной атрофии;

В. Церебральная амилоидная ангиопатия с деменцией.

Разработанная клиническая систематизация может использоваться для

уточнения диагноза при определении причинно-следственной связи развития

когнитивных нарушений при первичном нейродегенеративном, либо сосуди-

стом повреждении головного мозга.

Выводы

1. Сосудисто-нейродегенеративные когнитивные нарушения являются

следствием взаимной потенциации цереброваскулярного и нейродегенератив-

ного повреждения, каждое из которых вносит свой вклад в развитие и прогрес-

сирование болезни. Сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, ате-

росклероз, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия) ускоряют развитие нейро-

дегенерации за счет модуляции амилоидогенеза, а нейродегенерация в свою

очередь потенцирует прогрессирование церебральной гипоксии и ишемии.

2. Смешанная деменция характеризуется полиморфной неврологической

симптоматикой, в структуре которой преобладает пирамидный (85%), мозжеч-

ковый (69%), псевдобульбарный (65%) синдром, различные виды афазии (65%),

нарушения ходьбы (34%) и зрительно-пространственные расстройства (59%).

Частота встречаемости и выраженность неврологических нарушений при усло-

вии идентичной тяжести когнитивных расстройств преобладают над сосуди-

стой деменцией и болезнью Альцгеймера. Модальность нарушений высших

мозговых функций при смешанной деменции определяется стадией заболева-

ния. При легкой деменции доминируют нарушения мнестических функций при

негрубых расстройствах концентрации, устойчивости и истощаемости внима-

ния. На стадии умеренно тяжелой деменции на первый план выходят наруше-

ния регуляторных функций, а при тяжелой деменции различия в значительной

степени нивелируются, формируя полимодальный когнитивный дефицит с от-

носительно равномерным поражением всех когнитивных функций.

3. Снижение уровня Аβ-42-амилоидного белка и повышение уровня тау-

протеина в цереброспинальной жидкости отражает интенсивность нейродеге-

34

нерации и является важным прогностическим фактором развития не только бо-

лезни Альцгеймера, но и смешанной деменции. На стадии умеренных когни-

тивных нарушений амнестического типа отмечается значимое изменение вы-

шеуказанных показателей. Выраженность нейродегенерации, определяемая по

величине соотношения тау/Аβ-42 в ликворе, резко возрастает при смешанной

деменции. Уровень тау-протеина в ликворе коррелирует с тяжестью когнитив-

ного дефицита (CDR: r = 0,76; p0,05; шкала деменции Маттиса: r = -0,80;

p0,05) и длительностью заболевания (r = 0,70; p0,05).

4. Гипергомоцистеинемия усиливает ситемный процесс нейродегенера-

ции, что подтверждается изменением уровней Аβ-42 и тау-протеина в ликворе.

Генотип АПОЕ4 оказывает влияние не только на агрегацию β-амилоидного

белка, но и на сосудистые факторы риска, обусловливая в конечном счете раз-

витие церебрального гипометаболизма, атрофии и как следствие более тяжелых

нарушений когнитивных функций.

5. Прижизненная морфометрическая оценка позволяет оценить выра-

женность атрофических изменений головного мозга при различных вариантах

когнитивных нарушений. При смешанной деменции наблюдается диффузная

церебральная атрофия с преобладанием в височно-теменных и лобных отделах

мозга.

6. Метаболические изменения в проекции поясной извилины специфич-

ны для различных форм когнитивных расстройств. Для смешанной деменции

патогномонично снижение уровня N-ацетиласпартата, глутамина/глутамата и

повышение лактата во всех отделах поясной извилины, что характеризует сни-

жение функциональной активности нервных клеток на фоне дефицита макроэр-

гических соединений, гипоксически-ишемическое повреждение и модуляцию

эксайтотоксичности.

Повышение

соотношений

холин/креатин

и

инози-

тол/креатин в заднем отделе поясной извилины является высокоспецифичным

признаком болезни Альцгеймера и отличает эту категорию больных от сосуди-

стой и смешанной деменции. Изменения спектра метаболитов в поясной изви-

лине позволяют дифференцировать виды умеренных когнитивных нарушений:

для

амнестического

варианта

патогномонично

снижение

уровня

N-

ацетиласпартата во всех её отделах.

7. Снижение накопления глюкозы в переднем отделе поясной извилины

по данным позитронно-эмиссионной томографии является наиболее специфич-

ным маркером смешанной природы заболевания. При этом паттерн нейродеге-

неративных изменений (гипометаболизм в проекции заднего отдела поясной

извилины, височных и теменных долей головного мозга) опережает нарушения

метаболизма в области базальных ядер, зрительных бугров со вторичным

нарушением накопления глюкозы в лобных, теменных и затылочных долях.

Для умеренных когнитивных нарушений амнестического типа специфично

нарушение метаболизма в проекции теменных долей и гиппокампов, височных

долей и заднего отдела поясной извилины при отсутствии структурных измене-

ний. Выраженность нарушений церебрального метаболизма коррелирует с тя-

35

жестью когнитивных расстройств (в заднем отделе поясной извилины со шка-

лой деменции Маттиса: r = -0,83; p0,05).

8. Отложения Аβ-амилоидного белка как в ткани головного мозга, так и

в церебральных сосудах отмечаются у абсолютного большинства умерших как

с сосудистой деменцией, так и с болезнью Альцгеймера. Основным механиз-

мом гибели клеток является апоптоз, регуляция интенсивности механизмов ко-

торого, в том числе различными каспазами, может определять для каждой клет-

ки степень её функционального состояния. Иммуногистохимически такие

нейроны обнаруживаются и при сосудистой деменции, подтверждая сосуще-

ствование нейродегенеративных и цереброваскулярных изменений.

9. Основными факторами риска развития деменции у пациентов с уме-

ренными когнитивными нарушениями являются (p0,05): длительность нали-

чия когнитивных нарушений (более 3,5 лет), гипергомоцистеинемия (более 14,5

мкмоль/л), снижение уровня Аβ-42-амилоидного белка (ниже 420 пг/мл), по-

вышение уровня тау-протеина в ликворе (выше 100 пг/мл), снижение объёма

лобных долей головного мозга (менее 425 см3), снижение общего объёма пояс-

ной извилины (менее 51 см3), снижение уровня N-ацетиласпартата в заднем от-

деле поясной извилины (менее 5 ppm), снижение уровня креатина в заднем от-

деле поясной извилины (менее 1,8 ppm).

10. Риск развития смешанной деменции у пациентов с болезнью Альц-

геймера определяется следующими предикторами (p0,05): наличием нейроди-

намических нарушений по результатам теста слежения (время выполнения ча-

сти А более 57 с; части В более 205 с), символьно-цифрового теста (менее 15

баллов), снижением уровня Аβ-42-амилоидного белка (менее 189 пг/мл) и по-

вышением уровня тау-протеина в ликворе (более 153 пг/мл). У больных с сосу-

дистой деменцией развитие сочетанного поражения обусловлено: развитием

мнестических нарушений, подтверждаемых тестом свободного и ассоцииро-

ванного селективного распознавания (свободное воспроизведение менее 19;

суммарное воспроизведение менее 29), снижением уровня Аβ-42-амилоидного

белка (ниже 383 пг/мл) и повышением уровня тау-протеина в ликворе (выше

320 пг/мл), выраженным нарушением метаболизма глюкозы в гиппокампах.

11. Разработанная дискриминантная модель дифференциальной диагно-

стики деменций по данным комплексного клинико-инструментального обсле-

дования, основанная на 8 признаках: наличие атеросклероза, общий балл по

шкале тяжести деменции, тесту рисования часов, тесту «5 слов» (за отсрочен-

ное воспроизведение), по батарее тестов для оценки лобной дисфункции, вре-

мени выполнения части «В» теста слежения, уровни Аβ-42-амилоидного белка

и тау-протеина в ликворе обладает высокой информационной способностью

(87,3%).

12. Предложенные критерии диагностики и клиническая систематизация

смешанной деменции позволяют верифицировать её основные формы с учетом

первичной природы заболевания с целью оптимизации проведения патогенети-

ческой терапии, а алгоритм ранней диагностики когнитивных нарушений – с

36

высокой степенью достоверности дифференцировать основные варианты уме-

ренных когнитивных расстройств и прогнозировать развитие деменции.

Практические рекомендации

1. Все пациенты с подозрением на наличие когнитивных нарушений лю-

бой этиологии на амбулаторно-поликлиническом этапе должны быть обследо-

ваны с применением необходимого минимума комплексных оценочных шкал

(краткой шкалы оценки психического статуса, теста 5 слов, теста рисования ча-

сов).

2. У пациентов с умеренными когнитивными нарушениями наряду с про-

ведением комплексных оценочных шкал целесообразно выполнение теста сво-

бодного и ассоциированного селективного распознавания и теста слежения, об-

ладающих высокой дифференциально-диагностической способностью в опре-

делении первичного генеза заболевания и прогнозировании развития болезни

Альцгеймера или сосудистой деменции у таких больных.

3. Больные с когнитивными нарушениями в обязательном порядке под-

лежат исследованию на уровень гомоцистеина в плазме крови и генотипирова-

нию аполипопротеина Е. При выявлении одного или двух аллелей ɛ4 необхо-

димо проводить контрольное нейропсихологическое исследование не реже 1

раза в 3 месяца.

4. При выполнении магнитно-резонансной томографии пациентам с ко-

гнитивными нарушениями в алгоритм обследования в обязательном порядке

необходимо включать постпроцессинговую волюметрию с лобных, теменных,

височных долей и гиппокампов.

5. При обследовании пациентов с когнитивными нарушениями с приме-

нением протонной магнитно-резонансной спектроскопии целесообразно опре-

делять уровни N-ацетиласпартата, лактата, инозитола, креатина, холина, глута-

мина/глутамата и соотношения холин/креатин и инозитол/креатин в переднем,

среднем и заднем отделах поясной извилины.

6. В сложных диагностических случаях для подтверждения диагноза

необходимо выполнять исследование цереброспинальной жидкости на содер-

жание Аβ-42-амилоидного белка и тау-протеина, а также позитронно-

эмиссионную томографию с 18-фтордезоксиглюкозой с обязательной оценкой

метаболизма в поясной извилине, лобных, височных, теменных долях и гиппо-

кампах с обеих сторон.

7. Патогенетическая терапия смешанной деменции должна включать кор-

рекцию сосудистых факторов риска, а также комбинированную полимодаль-

ную терапию с применением антихолинэстеразных препаратов, антагонистов

NMDA-рецепторов, средств, улучшающих перфузию головного мозга.

Перспективы дальнейшей разработки темы

В ходе планируемых научных исследований по настоящей теме наиболее

перспективным представляется поиск и внедрение в клиническую практику

биологических маркеров когнитивных нарушений и деменции, в том числе с

исследованием не только ликвора, но и крови, что позволит повысить эффек-

37

тивность

ранней

диагностики

при

ее

проведении

на

амбулаторно-

поликлиническом этапе и позволит избежать выполнения сложных диагности-

ческих процедур, требующих стационарного обследования больного. Примене-

ние современных методов структурной и функциональной нейровизуализации

(магнитно-резонансной спектроскопии, волюметрии, позитронно-эмиссионной

томографии) требует усовершенствования программного обеспечения с целью

ускорения и автоматизации проведения постпроцессинговой обработки данных

для широкого внедрения методик в рутинную клиническую практику. Резуль-

таты проведенного исследования позволили уточнить основные звенья патоге-

неза цереброваскулярно-нейродегенеративного повреждения при деменциях,

что открывает широкие перспективы для разработки новых направлений пато-

генетической терапии, способной оказывать воздействие одновременно на оба

основных патогенетических звена смешанной деменции – цереброваскулярное

повреждение и амилоидогенез с нейродегенерацией.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Одинак, М.М. Нарушение когнитивных функций при сосудистых по-

ражениях головного мозга в практике военного невролога / М.М. Одинак, А.Ю.

Емелин, П.А. Коваленко, В.Ю. Лобзин // Военно-медицинский журн. – 2009. –

Т. 330, № 4. – С. 32-40.

2. Одинак, М.М. Современные возможности нейровизуализации в диа-

гностике деменций / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, В.С. Декан //

Психиатрия. – 2009. - №01 (37). – С. 57-61.

3. Одинак, М.М. Применение кавинтона в терапии когнитивных нару-

шений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / М.М. Одинак, В.Ю.

Лобзин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. - Т. 109,

№ 10. – С. 63-64.

4. Одинак, М.М. Когнитивные расстройства при цереброваскулярных

заболеваниях / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Доктор.ру. – 2009. -

№ 4 (47). – С. 7-12.

5. Емелин, А.Ю. Возможности позитронной эмиссионной компьютерной

томографии в дифференциальной диагностике деменций / А.Ю. Емелин, М.М.

Одинак, Г.Е. Труфанов, И.В. Бойков, С.В. Воробьев, А.В. Кашин, В.Ю. Лобзин,

В.Н. Киселев, М.В. Резванцев // Вестн. Российской Воен.-мед. акад. – 2010. –

№4 (32). – С. 46 – 51.

6. Литвиненко, И.В. Клинические особенности формирования и возмож-

ности терапии посттравматических когнитивных расстройств / И.В. Литвинен-

ко, А.Ю. Емелин, С.В. Воробьев, В.Ю. Лобзин // Журн. неврологии и психиат-

рии им. С.С. Корсакова. – 2010. - Т. 110, № 12. – С. 60-66.

7. Одинак, М.М. Тактика комплексной терапии и реабилитации больных

с посттравматическими когнитивными нарушениями / М.М. Одинак, А.Ю.

Емелин, С.В. Воробьев, А.П. Коваленко, В.Ю. Лобзин // Военно-медицинский

журн. – 2011. – Т. 332, № 1. – С. 17-23.

38

8. Одинак, М.М. Церебральная перфузия и когнитивные нарушения у

больных с сосудистой деменцией / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин

[и др.] // Медицинский академический журн. – 2011. – Т.11, №1. – С. 58-64.

9. Одинак, М.М. Таламическая деменция / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин,

В.Ю. Лобзин, А.В. Кашин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.

Корсакова. – 2011. - Т. 111, № 6. – С. 77-81.

10. Одинак, М.М. Современные возможности терапии посттравматиче-

ских когнитивных нарушений / М.М. Одинак, С.В. Воробьев, А.Ю. Емелин,

В.Ю. Лобзин, А.В. Кудяшева // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.

Корсакова. – 2011. - Т. 111, № 9. – С. 73-76.

11. Воробьев, С.В. Алгоритм диагностики вторичных когнитивных нару-

шений в амбулаторно-поликлиническом звене / С.В. Воробьев, А.П. Коваленко,

А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Военно-медицинский журн. – 2011. – Т. 332, №

6. – С. 38-42.

12. Одинак, М.М. Функциональная магнитно-резонансная томография как

метод оценки состояния когнитивных функций / М.М. Одинак, С.В. Воробьев,

В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, А.В. Кудяшева, А.В. Соколов //

Вестн. Российской Воен.-мед. акад. – 2011. – №4 (36). – С. 7–13.

13. Одинак, М.М. Возможности медикаментозной коррекции функцио-

нальных нарушений при постгипоксической энцефалопатии / М.М. Одинак,

А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев // Неврология, нейропсихиатрия,

психосоматика. – 2012. - №2. – С. 83-87.

14. Гайкова, О.Н. Морфологические особенности нейронов коры голов-

ного мозга при деменции альцгеймеровского типа и сосудистой деменции /

О.Н. Гайкова, Т.Н. Трофимова, Л.С. Онищенко, А.Ю. Емелин, О.В. Зуева, В.Ю.

Лобзин, О.В. Дмитриев, Е.А. Дергачева // Вестн. Российской Воен.-мед. акад. –

2012. – №3 (39). – С. 193 – 200.

15. Одинак, М.М. Современные возможности нейровизуализации в диф-

ференциальной диагностике когнитивных нарушений / М.М. Одинак, А.Ю.

Емелин, В.Ю. Лобзин [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.

– 2012. - Спецвыпуск «Когнитивные и другие нервно-психические расстрой-

ства» (№2). – С.51-55.

16. Воробьев, С.В. Применение магнитно-резонансной спектроскопии в

рамках патогенетической диагностики посттравматических когнитивных нару-

шений / С.В. Воробьев, В.А. Фокин, В.Ю. Лобзин [и др.] // Вестн. Российской

Воен.-мед. акад.– 2013. – №3 (43). – С. 11–15.

17. Лобзин, В.Ю. Применение магнитно-резонансной морфометрии в ди-

агностике болезни Альцгеймера и сосудистых когнитивных нарушений / В.Ю.

Лобзин, В.Н. Киселев, В.А. Фокин [и др.] // Вестн. Российской Воен.-мед. акад.

– 2013. - №3 (43). – С. 48-54.

18. Литвиненко, И.В. Возможности фармакологической модуляции цере-

бральной глутаматергической системы в терапии сосудистых когнитивных

нарушений / И.В. Литвиненко, С.В. Воробьев, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов //

39

Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 9. - С.

29-35.

19. Лобзин,

В.Ю.

Оценка

церебрального

метаболизма

18-

фтордезоксиглюкозы в ранней диагностике когнитивных нарушений / В.Ю.

Лобзин, М.М. Одинак, И.А. Лупанов [и др.] // Medline.ru. – 2013. – Т.14, №1. –

1057-1070.

20. Емелин, А.Ю. Постинсультные расстройства когнитивных функций

(клинико-нейровизуализационное исследование) / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин,

С.В. Воробьев [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2013,

Спецвыпуск 2. – С. 9-15.

21. Лобзин, В.Ю. Ликворологические биомаркеры нейродегенерации в

ранней диагностике когнитивных нарушений / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин,

Л.А. Алексеева // Вестн. Российской Воен.-мед. акад. – 2013. - №4 (44). – С.

15-20.

22. Лобзин, В.Ю. Значение определения белков-маркеров амилоидоза и

нейродегенерации в цереброспинальной жидкости в диагностике когнитивных

расстройств сосудистого и нейродегенеративного генеза / В.Ю. Лобзин, А.Ю.

Емелин, М.М. Одинак [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.

– 2013. - №4. – С. 21-27.

23. Лобзин, В.Ю. Метаболические изменения головного мозга при бо-

лезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции / В.Ю. Лобзин, М.М.

Одинак, В.А. Фокин [и др.] // Medline.ru. – 2013. – Т.14, №1. – С. 1085-1099.

24. Одинак, М.М. Магнитно-резонансная морфометрия в дифференци-

альной диагностике посттравматических когнитивных нарушений / М.М. Оди-

нак, С.В. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, А.В. Соколов //

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2014. - №2. – С. 13-18.

25. Лобзин, В.Ю. Современные подходы к диагностике, профилактике и

терапии когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии / В.Ю.

Лобзин, А.Ю. Емелин, С.В. Воробьев, И.А. Лупанов // Неврология, нейропси-

хиатрия, психосоматика. – 2014. - №2. – С.51-56.

26. Лобзин, В.Ю. Состояние когнитивных функций, волюметрические

показатели головного мозга и церебральный метаболизм у пациентов с различ-

ным генотипом аполипопротеина Е / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин // Психиатрия.

– 2014. - № 04 (64). – С. 21-29.

27. Лобзин, В.Ю. Комплексная ранняя диагностика нарушений когни-

тивных функций / В.Ю. Лобзин / Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.

Корсакова. – 2015. - Т.115, №11. – С. 72-79.

28. Лобзин, В.Ю. Иммуногистохимическая верификация нейродегенера-

тивных и микроциркуляторных изменений при деменциях / В.Ю. Лобзин, В.Е.

Карев // Вестн. Российской Воен.-мед. акад. – 2015. - №4 (52). – С. 14-20.

29. Лобзин, В.Ю. Гипергомоцистеинемия – фактор риска цереброваску-

лярного повреждения, нейродегенерации и прогрессирования нарушений ко-

гнитивных функций при деменциях / В.Ю. Лобзин, И.В. Литвиненко, А.Ю.

Емелин // Вестн. Российской Воен.-мед. акад. – 2015. - №4 (52). – С. 100-105.

40

Список других печатных работ по теме диссертации

30. Лобзин, В.Ю. Алгоритм диагностики сосудистой деменции / В.Ю.

Лобзин // Матер. конф. «Ежегодные Давиденковские чтения». – СПб., 2009. – С.

140.

31. Лобзин, В.Ю. Дифференциальная диагностика сосудистой деменции /

В.Ю. Лобзин // Матер. науч.-практич. конф. молодых ученых в рамках «Бехте-

ревских чтений». – СПб: СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2010. – С. 35-37.

32. Емелин, А.Ю. Изменения церебрального метаболизма у больных со

смешанной деменцией / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.В. Бойков [и др.] //

Вестн. Российской Воен.-мед. акад.: прил. – СПб.: ВМедА, 2010. – № 4 (32). - С.

24.

33. Емелин, А.Ю. Применение позитронно-эмиссионной томографии в

диагностике метаболических нарушений при болезни Альцгеймера / А.Ю. Еме-

лин, В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев, Ю.А. Колчева // Вестн. Российской. Воен.-

мед. акад.: прил. – СПб.: ВМедА, 2010. – № 4 (32). - С. 26.

34. Гайкова, О.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной бо-

лезни (особенности патогенеза, морфологии, клиники, диагностики и лечения) /

О.Н. Гайкова, А.Ю. Емелин, Л.С. Онищенко, В.Ю. Лобзин // Отчет о НИР (за-

ключительный) // Воен.-мед. акад.: руководитель Одинак М.М. - №ГР 1389595,

№ VMA.03.12.08.0810/0075. – СПб, 2010. – 227 с.

35. Лобзин, В.Ю. Компьютерная морфометрия и магнитно-резонансная

трактография в оценке структурных изменений серого и белого вещества го-

ловного мозга при болезни Альцгеймера / В.Ю. Лобзин, В.Н. Киселев, А.Ю.

Емелин // Тез. Российско-французской науч.-практич. конф. «Когнитивные и

другие нервно-психические нарушения». – М.: изд-во 1 МГМУ им. И.М. Сече-

нова, 2011. – С. 50-51.

36. Лобзин, В.Ю. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография в

оценке метаболических изменений при сосудистых когнитивных расстройствах

/ В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев, И.В. Бойков, В.Н. Киселев // Тез. Российско-

французской науч.-практич. конф. «Когнитивные и другие нервно-психические

нарушения». – М.: изд-во 1 МГМУ им. И.М. Сеченова, 2011. – С. 64-65.

37. Лобзин, В.Ю. Изменения церебрального метаболизма при болезни

Альцгеймера / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, И.В. Бойков // Тез. Российско-

французской науч.-практич. конф. «Когнитивные и другие нервно-психические

нарушения». – М.: изд-во 1 МГМУ им. И.М. Сеченова, 2011. – С. 65-66.

38. Емелин, А.Ю. Ранняя диагностика когнитивных нарушений сосуди-

стого генеза / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Всероссийская науч.-практич.

конф. «Сосудистые заболевания нервной системы»: сб. матер. конф. - СПб.:

изд-во «Человек и его здоровье», 2011. – С. 131-132.

39. Лобзин,

В.Ю.

Сосудистая

деменция:

клинико-

нейровизуализационное сопоставление / В.Ю. Лобзин, В.Н. Киселев, А.Ю.

Емелин / Всероссийская науч.-практич. конф. «Сосудистые заболевания нерв-

ной системы»: сб. матер. конф. - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2011. –

С. 142-143.

41

40. Лобзин, В.Ю. Ликворологические биомаркеры нейродегенерации в

диагностике сосудистых когнитивных нарушений / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин

// Всероссийская науч.-практич. конф. «Сосудистые заболевания нервной си-

стемы»: сб. матер. конф. - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2011. – С.

146-147.

41. Емелин, А.Ю. Комплексная ранняя диагностика когнитивных нару-

шений у пациентов с субкортикальной артериолосклеротической энцефалопа-

тией / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, А.В. Кашин [и др.] // Матер. X Всероссий-

ского съезда неврологов с междунар. участием. – Н.Новгород., 2012. – С. 475.

42. Емелин, А.Ю. Изменение церебральной перфузии у пациентов с бо-

лезнью Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярной болезнью / А.Ю. Еме-

лин, В.С. Декан, В.Ю. Лобзин [и др.] // Матер. X Всероссийского съезда невро-

логов с междунар. участием. – Н.Новгород., 2012. – С. 475-476.

43. Лобзин, В.Ю. Диагностическая значимость ликворологических био-

маркеров нейродегенерации в диагностике смешанной деменции / В.Ю. Лоб-

зин, А.Ю. Емелин // Матер. X Всероссийского съезда неврологов с междунар.

участием. – Н.Новгород., 2012. – С. 482.

44. Емелин, А.Ю. Позитронно-эмиссионная томография в комплексной

диагностике умеренных когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин,

И.А. Лупанов [и др.] // Ежегодные Давиденковские чтения / Всеросс. науч.-

практич. конф.: сб. матер. конф. - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2012.

– С. 41-42.

45. Емелин, А.Ю. К вопросу о прогнозе прогрессирования умеренных ко-

гнитивных расстройств / А.Ю. Емелин, А.В. Кудяшева, В.Ю. Лобзин [и др.] //

Ежегодные Давиденковские чтения / Всеросс. науч.-практич. конф.: сб. матер.

конф. - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2012. – С. 83-84.

46. Емелин, А.Ю. Перспективы применения методов функциональной

нейровизуализации в диагностике когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин,

В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев [и др.] // Сб. мат. Всеросс. науч.-практич. конф.,

посвящ. 120-летию науч.-медицинского об-ва неврологов Респ. Татарстан / под

ред. Э.И. Богданова. - Казань, 2013. – С. 167-173.

47. Емелин, А.Ю. Особенности нарушений когнитивных функций у паци-

ентов с болезнью Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярной болезнью /

А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев, И.А. Лупанов // Вестн. Рос. Воен.-

мед. акад.: прил. № 2. – СПб.: ВМедА, 2013. – № 4 (44). - С. 52-53.

48. Лобзин, В.Ю. Магнитно-резонансная морфометрия в диагностике бо-

лезни Альцгеймера и сосудистых когнитивных нарушений / В.Ю. Лобзин, В.Н.

Киселев, С.В. Воробьев [и др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад.: прил. № 2. –

СПб.: ВМедА, 2013. – № 4 (44). - С. 60.

49. Лобзин, В.Ю. К вопросу о нозологической дифференциации смешан-

ной деменции / В.Ю. Лобзин // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад.: прил. № 2. – СПб.:

ВМедА, 2013. – № 4 (44). - С. 77.

50. Лобзин, В.Ю. Снижение концентрации Аβ-42 амилоидного белка в

цереброспинальной жидкости - предиктор развития деменции / В.Ю. Лобзин,

42

А.Ю. Емелин // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад.: прил. № 2. – СПб.: ВМедА, 2013. –

№ 4 (44). - С. 77-78.

51. Лобзин, В.Ю. Диагностическая значимость определения тау-протеина

в ликворе у больных с умеренными когнитивными нарушениями / В.Ю. Лоб-

зин, А.Ю. Емелин // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад.: прил. № 2. – СПб.: ВМедА,

2013. – № 4 (44). - С. 78-79.

52. Лобзин, В.Ю. Патогенетическая диагностика смешанной деменции /

В.Ю. Лобзин // Психоневрология сегодня (от науки к практике): Сб. тез. науч.-

практич. конф. молодых ученых (в рамках цикла «Бехтеревские чтения»). –

СПб.: СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2014. – С. 47-48.

53. Воробьев, С.В. Оценка метаболитов поясной извилины как метод ран-

ней диагностики болезни Альцгеймера / С.В. Воробьев, В.Ю. Лобзин, И.А. Лу-

панов [и др.] // Психоневрология сегодня (от науки к практике): Сб. тез. науч.-

практич. конф. молодых ученых (в рамках цикла «Бехтеревские чтения»). –

СПб.: СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2014. – С. 49-50.

54. Лобзин, В.Ю. Нарушение церебрального метаболизма у пациентов с

продромальной стадией болезни Альцгеймера / В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов,

А.Ю. Емелин, И.В. Бойков // Психоневрология сегодня (от науки к практике):

Сб. тез. науч.-практич. конф. молодых ученых (в рамках цикла «Бехтеревские

чтения»). – СПб.: СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2014. – С. 50-51.

55. Лупанов, И.А. Современные методы исследования церебрального ме-

таболизма в ранней диагностике когнитивных нарушений / И.А. Лупанов, И.В.

Бойков, В.Ю. Лобзин [и др.] // Невский радиологический форум—2014 / Сб.

мат. конф. под ред. А. Ю. Васильева. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014. — С. 186-187.

56. Лобзин, В.Ю. Нейропсихологический профиль когнитивных наруше-

ний у пациентов со смешанной (сосудисто-нейродегенеративной деменцией) /

В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, И.А. Лупанов // Росс. нейрохирургич. журн. им.

проф. А.Л. Поленова. – 2014. Т.VI, Спец. Вып. / «Поленовские чтения»: матер.

XIII науч.-практич. конф. – С. 271.

57. Лобзин, В.Ю. Ликворологические биомаркеры амилоидоза и нейро-

дегенерации в ранней и дифференциальной диагностике когнитивных наруше-

ний / В.Ю. Лобзин, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин // Росс. нейрохирургич. журн.

им. проф. А.Л. Поленова. – 2014. Т.VI, Спец. Вып. / «Поленовские чтения»: ма-

тер. XIII науч.-практич. конф. – С. 276-277.

58. Лобзин, В.Ю. Диагностическая значимость изучения концентрации

Аβ-42 в ликворе при умеренных когнитивных нарушениях / В.Ю. Лобзин //

Вестн. Новосиб. фил. Всеросс. о-ва неврологов. – 2014. – Т.3, №16. – С. 176.

59. Лобзин, В.Ю. Оценка уровня тау-белка в ликворе у больных с уме-

ренными когнитивными нарушениями / В.Ю. Лобзин // Вестн. Новосиб. фил.

Всеросс. о-ва неврологов. – 2014. – Т.3, №16. – С. 177.

60. Лобзин, В.Ю. Ранние изменения церебрального метаболизма и пер-

фузии при когнитивных нарушениях сосудистого, нейродегенеративного и

смешанного генеза у больных, находящихся на лечении в лечебно-

профилактических учреждениях МО РФ / В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, В.С. Де-

43

кан, И.В. Бойков // Отчет о НИР (заключительный) // Воен.-мед. акад. - №ГР

1608888, № VMA. 03.12.13.1214/0075. – СПб, 2014 – 94 с.

61. Лобзин, В.Ю. Исследование уровня белков-маркеров амилоидоза и

нейродегенерации в цереброспинальной жидкости в ранней и дифференциаль-

ной диагностике когнитивных нарушений различного генеза / В.Ю. Лобзин,

М.М. Одинак // Тез. Всеросс. науч.-практич. конф. «Давиденковские чтения». -

СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014. – С. 134-135.

62. Лобзин, В.Ю. Особенности когнитивных нарушений, прогрессирова-

ния атрофии головного мозга и церебрального гипометаболизма у больных-

носителей аллеля ɛ4 гена аполипопротеина Е / В.Ю. Лобзин, М.М. Одинак,

А.Ю. Емелин, С.В. Воробьев // Тез. Всеросс. науч.-практич. конф. «Давиден-

ковские чтения». - СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014. – С. 136-137.

63. Лобзин, В.Ю. Влияние гипергомоцистеинемии на прогрессирование

цереброваскулярной патологии, нейродегенерацию и тяжесть когнитивных

нарушений у больных с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной де-

менцией / В.Ю. Лобзин, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, С.В. Воробьев // Тез. Все-

росс. науч.-практич. конф. «Давиденковские чтения». - СПб.: Изд-во «Человек

и его здоровье», 2014. – С. 137-139.

64. Лобзин, В.Ю. Функциональная нейровизуализация в ранней диагно-

стике когнитивных нарушений / В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, М.М. Одинак,

А.Ю. Емелин // Тез. Всеросс. науч.-практич. конф. «Давиденковские чтения». -

СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014. – С. 149-150.

65. Емелин, А.Ю. Рациональный алгоритм диагностики когнитивных

нарушений / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, С.В. Воробьев // Журн.

неврологии и психиатр.: матер. III Росс. Междунар. Конгр. «Цереброваскуляр-

ная патология и инсульт». – 2014. – Т.114, №8. – С.125-126.

66. Лобзин, В.Ю. Клинико-патогенетические особенности сосудисто-

нейродегенеративной деменции / В.Ю. Лобзин // Журн. неврологии и психи-

атр.: матер. III Росс. Междунар. Конгр. «Цереброваскулярная патология и ин-

сульт». – 2014. – Т.114, №8. – С.142-143.

67. Одинак, М.М. Ранняя клинико-нейровизуализационная диагностика

когнитивных нарушений / М.М. Одинак, Г.Е. Труфанов, В.Ю. Лобзин [и др.]. –

СПб.: ВмедА, 2015. – 64 с.

68. Лобзин, В.Ю. Значение определения коэффициента нейродегенера-

ции в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений / В.Ю. Лобзин

// «Актуальные проблемы современной неврологии и психиатрии»: сб. ст. и тез.

Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 155-летию кафедры нервных и душевных

болезней Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова, СПб., 20-21 ноября 2015 г. / под

ред. И.В. Литвиненко, В.К. Шамрея. – СПб.: Альта Астра, 2015. – С. 162-163.

69. Лобзин, В.Ю. Определение риска развития деменции у больных с

умеренными когнитивными нарушениями / В.Ю. Лобзин // Актуальные про-

блемы современной неврологии и психиатрии: сб. ст. и тез. Всерос. науч.-практ.

конф., посвящ. 155-летию кафедры нервных и душевных болезней Воен.-мед.

44

акад. им. С.М. Кирова, СПб., 20-21 ноября 2015 г. / под ред. И.В. Литвиненко,

В.К. Шамрея. – СПб.: Альта Астра, 2015. – С. 163.

70. Лобзин, В.Ю. Верификация отложений амилоидного белка в ткани

головного мозга при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции (иммуноги-

стохимическое исследование) / В.Ю. Лобзин, В.Е. Карев, А.Ю. Емелин // Акту-

альные проблемы современной неврологии и психиатрии: сб. ст. и тез. Всерос.

науч.-практ. конф., посвящ. 155-летию кафедры нервных и душевных болезней

Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова, СПб., 20-21 ноября 2015 г. / под ред. И.В.

Литвиненко, В.К. Шамрея. – СПб.: Альта Астра, 2015. – С. 165.

Список сокращений

АПОЕ – ген Аполипопротеина Е

БА – болезнь Альцгеймера

ДИ – доверительный интервал

ПИ – поясная извилина

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РФП – радиофармпрепарат

СмД – смешанная (сосудисто-нейродегенеративная) деменция

СоД – сосудистая деменция

СЦТ – символьно-цифровой тест

ТШ – таблицы Шульте

УКН – умеренные когнитивные нарушения

УКНа – амнестический тип умеренных когнитивных нарушений

УКНнд – нейродинамический тип умеренных когнитивных нарушений

ЦСЖ – цереброспинальная жидкость

Aβ-42 – амилоидный белок А1-β-42

CDR – шкала оценки тяжести деменции (англ. – clinical dementia rating)

Cho – холин

Cr – креатин

FAB – батарея лобной дисфункции (англ. – Frontal assessment battery)

FCSRT – тест свободного и ассоциированного селективного распознавания

GFAP – глиальный фибриллярный кислый белок

Glх – глутамин/глутамат

Ins – инозитол

Lac – лактат

MMSE – краткое исследование психического статуса

MoCA – Монреальская шкала оценки когнитивных функций

NAA – N-ацетиласпартат

ppm – количество частиц на миллион (англ. – parts per million)

TMT – тест слежения (англ. – Trail Making Test)



 
Похожие работы:

«ГОРБАЧ Анна Владимировна FOKI, TAQI ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D, L162V ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА АКТИВАТОРА ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕРОКСИСОМ-АЛЬФА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ 14.01.05 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 Работа выполнена на кафедре терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с...»

«Налбандян Альберт Георгиевич ЧРЕСКОЖНОЕ ЧРЕСПЕЧЕНОЧНОЕ СТЕНТИРОВАНИЕ РУБЦОВЫХ СТРИКТУР ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ И БИЛИОДИГЕСТИВНЫХ АНАСТОМОЗОВ 14.01.17 – хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2015 доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН Дамбаев Георгий Цыренович (Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск, заведующий кафедрой госпитальной хирургии) доктор медицинских наук, профессор...»

«КОНДРАТОВИЧ Людмила Михайловна КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СПАЕК В БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ У БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА 14.01.01 акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2016 Козаченко Андрей Владимирович доктор медицинских наук Официальные оппоненты: Доброхотова Юлия Эдуардовна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.