авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

ГЕРАСИМОВ

Денис Геннадьевич

УПРАВЛЯЕМОСТЬ ПО КОНЦЕНТРАЦИИ

ТОТАЛЬНОЙ ВНУТРИВЕННОЙ АНЕСТЕЗИИ

В ВОЕННО-МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

14.01.20 – анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2015

Александрович Юрий Станиславович доктор медицинских наук

профессор

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический

медицинский

университет»

Министерства

здравоохранения

Российской

Федерации, кафедра анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии

ФП и ДПО, заведующий

Карелов Алексей Евгеньевич доктор медицинских наук доцент

ГБОУ

ВПО

«Северо-западный

государственный

медицинский

университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской

Федерации, кафедра анестезиологии и реаниматологии им. В. Л. Ваневского,

профессор кафедры

Ведущая

организация:

ГБОУ

ВПО

Северный

государственный

медицинский

университет

Министерства

здравоохранения

Российской

Федерации

Защита состоится «27» октября 2015 г. в 13.00 часов на заседании совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.07 на базе

Федерального

государственного

бюджетного

военного

образовательного

учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская

академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России (194044, Санкт-

Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на

сайте http://vmeda.org Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «____» _________ 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Богомолов Борис Николаевич

Научный руководитель:

Заслуженный врач России

доктор медицинских наук доцент

Официальные оппоненты:

Щеголев Алексей Валерианович

2

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном

образовательном

учреждении

высшего

профессионального

образования

«Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны

Российской Федерации

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Безопасность пациента во время операции остается одним из основных

вопросов при хирургическом лечении, который во многом определяется каче-

ством анестезиологической защиты [Лихванцев В.В., 2008; Anderson B.J., 2010;

Levitt D.G., 2005]. Появление новых анестетиков, методик их дозирования и

средств контроля глубины анестезии не позволило решить данную проблему в

полной мере [Надькина Е.Д. и др., 2011, Chen G. et al., 2009, Doi M. et al, 1997].

Случаи незапланированного интранаркозного пробуждения пациентов встре-

чаются приблизительно в 0,1% от всех проведенных общих анестезий и могут

увеличиваться до 1,0%-1,5% в популяции пациентов высокого риска. Так, в

США ежегодно регистрируют от 20 до 40 тысяч пробуждений во время общей

анестезии [Hadzidiakos D. et al, 2006]. Развитие подобных эпизодов может быть

связано с индивидуальными особенностями пациента, его состоянием, видом и

условиями проведения оперативного вмешательства, опытом анестезиолога

[Заболотских И.Б., 2011, Rehberg et al, 2007, Sandin R.H. et al, 2000]. В практи-

ческих рекомендациях американского общества анестезиологов (ASA) сформу-

лированы факторы, определяющие высокий риск интранаркозного пробужде-

ния, к которым относят: эпизоды пробуждения во время анестезии или трудной

интубации трахеи в анамнезе; прием опиоидов; тяжесть состояния по ASA IV

или V; планируемое кардиохирургическое, травматологическое вмешательство,

кесарево сечение; экстренное оперативное вмешательство (в т.ч. один из таких

факторов – быстрая последовательная индукция); применение для поддержания

анестезии миорелаксантов, закиси азота в сочетании с опиоидами или тоталь-

ной внутривенной анестезии (ТВА) [Bienert A. et al, 2011]. Эпизоды неадекват-

ной анестезии могут проявляться как недостаточной ее глубиной, вплоть до

пробуждения во время оперативного вмешательства, так и избыточным угнете-

нием сознания с развитием жизнеугрожающих расстройств гемодинамики и

удлинением времени пробуждения [Лихванцев В.В. и др., 1998, Myles P. S. et al,

2004].

Внутривенные гипнотики часто используют для индукции анестезии в

виде одиночного внутривенного болюса [Бунятян А.А. и др., 1999, Полушин

Ю.С., 2004, Moerman A.T. et al, 2009]. Появление короткодействующего анесте-

тика пропофола позволило применять его в виде инфузий для поддержания

анестезии в последующем [Стамов В.И., 2012, Salihovich M.M., 2012]. Вместе с

тем, в настоящее время для проведения общей анестезии чаще всего применяют

ингаляционные анестетики [Лихванцев В.В, 2008]. Это связано с множеством

факторов, в том числе с наличием инструментов точного дозирования и кон-

троля концентрации анестетиков в дыхательной смеси, а также с появлением

систем

автоматизированного

управления

(системы

Target

Controlled

Anaesthesia, End-tidal control), способствующих повышению безопасности па-

циента [Лебединский К.М., 2012, Левшанков А.И., 2009, Gruenewald M. et al,

2009]. Факторами, ограничивающими применение ингаляционной анестезии,

4

могут быть «трудные» условия оперативного вмешательства, наличие глубоких

расстройств жизненно важных функций и гомеостаза, связанных с кровопоте-

рей, шоком, эндогенной интоксикацией, алиментарным и раневым истощением

[Зильбер А.П., 1997, Щеголев А.В. и др., 2012]. В связи с этим остается акту-

альным совершенствование методик управления и контроля ТВА.

Можно условно выделить несколько основных направлений по совер-

шенствованию данного метода анестезии в целях повышения безопасности па-

циента. Хорошо изученным направлением является контроль по фармакодина-

мическим эффектам, вызываемым препаратами [Absalom A.R., 2009]. Управле-

ние анестезией производится посредством интраоперационного мониторинга

состояния центральной нервной системы с использованием разных модально-

стей (вызванные потенциалы, биспектральный индекс (БСИ), индекс энтропии

(ИЭ) и прочие), другими словами – оценке ее глубины [Петров О.В. и др., 1996,

Субботин В.В., 2000, Balci C., 2009]. Инструменты для оценки глубины анесте-

зии доступны, по данным литературы их применение снижет риск интра-

наркозного пробуждения [Bruhn J. et al, 2003, Meybohm P. et al, 2010, O'Connor

et al, 2001, Sandin R.H. et al, 2000]. К минусам данных систем можно отнести

низкую устойчивость к помехам, инерционность, высокую стоимость расход-

ных материалов, затруднение трактовки получаемых данных при применении

некоторых препаратов [Макаренко Е.П., 2005, Davidson J.A. et al, 1993].

Оценка глубины анестезии с помощью перечисленных методик отож-

дествляется в первую очередь с контролем гипнотического компонента. Однако

фармакологическое воздействие на ноцицептивную-антиноцицептивную си-

стему вносит не меньший вклад в комплексную анестезиологическую защиту

организма от хирургического воздействия [Аверьянов Д.А. и др., 2012, Шифрин

Г.А., 1993, Struys M. M., 2007]. Помимо классических признаков адекватности

анестезии, анестезиолог располагает средствами, позволяющими оценивать

именно активность ноцицептивной-антиноцицептивной системы (хирургиче-

ский плетизмографический индекс (surgical pleth index – SPI), анальгезиметр

MedStorm) [Chen G., 2009, Chen X., 2010, Struys M.M., 2007]. Некоторые авторы

предлагали использовать показатели газообмена организма в качестве инте-

грального критерия для контроля адекватности общей анестезии [Левшанков

А.И., 2009, Пригородов М.В. и др., 2013, Balogh D., 1995]. В связи с этим пред-

ставляется практически значимым изучить возможность интраоперационного

применения непрямой калориметрии в качестве средства для оценки адекватно-

сти анестезии, а также сравнить различные варианты управления анальгетиче-

ским компонентом анестезии [Перфилова А.В. и др., 2011, Calvo Vecino J.M.,

2010].

Другим направлением для совершенствования методики ТВА является

продолжение накопления и обобщение знаний о фармакокинетике и фармако-

динамике используемых препаратов [Kempen P.M., 2011, Schnider T. W. et al,

1999, Wright P.M., 1998]. С практической точки зрения, промежуточным этапом

здесь можно назвать создание фармакокинетических (ФК) моделей введения

препаратов с поддержанием их рассчетной концентрации в крови пациента (до-

ступны модели для пропофола и ремифентанила) [Marsh B. et al, 1991, Shnider

5

T.W. et al, 1998, Upton R.N., 2005]. Использование данных моделей в клинике

выявило их преимущество в сравнении с другими методами введения, но одно-

временно и продемонстрировало проблемы при их использовании, необходи-

мость дальнейшего совершенствования самой техники введения и, что самое

важное, контроля анестезии [Glen J.B., 2009, Kenpen P.M., 2011, Moerman A.T.

et al, 2011]. Создание инструментов для интраоперационного мониторинга кон-

центраций препаратов для неингаляционной анестезии, в связи с этим, является

фундаментальной задачей.

Основным ограничением развития данного направления является необхо-

димость многократного, в том числе инвазивного, измерения концентраций

вводимых препаратов [Coppens M. et al, 2010, Rigouzzo A., 2010, Van Kralingen

S. et al, 2011, Whiting B., 1986]. По данным литературы микроколичества неин-

галяционных анестетиков (в частности, пропофола) могут быть определены в

выдыхаемом пациентом воздухе [Grossherr M. et al, 2009, Hornuss C. et al, 2007,

Takita A., 2011]. Исследований по данному вопросу немного, некоторые из них

носят экспериментальный характер [Grossherr M. et al, 2009]. Публикации о

возможности определения концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе в

режиме реального времени единичны [Harrison G.R., 2003, Takita A., 2011,

Varadarjan B. et al, 2012]. В связи с высокой технологичностью, громоздкостью

и стоимостью необходимого для подобных измерений оборудования ставится

под сомнение как целесообразность, так возможность их рутинного практиче-

ского применения. Таким образом, актуальным является повышение безопасно-

сти тотальной внутривенной анестезии и эффективности центральной анальге-

зии, а также расширение мультимодального интраоперационного мониторинга.

Исходя из выше указанного, была сформулирована цель и задачи исследования.

Степень разработанности темы

Повышению безопасности пациентов во время ТВА посвящены исследо-

вания и публикации как отечественных, так и зарубежных ученых – А.А. Бу-

нятяна, И.Б. Заболотских, А.И. Левшанкова, В.М. Мизикова, A.R. Absalom,

E. Gepts, M. Grossherr, B. Marsh, T.W. Schnider, S.L. Shafer и других.

Несмотря на доказанные преимущества управления по концентрации над

другими методиками проведения ТВА, данная медицинская проблема требует

дополнительного изучения, особенно в вопросах, касающихся поиска новых

модальностей для интраоперационного мониторинга. Большинство выполнен-

ных научных работ имеют в своем дизайне сравнение различных ФК моделей

[Absalom A.R. et al, 2009, Masui K. et al, 2010, Swinhoe C.F. et al, 1998]. Иссле-

дований, посвященных использованию инфузии по целевой концентрации

(ИЦК) пропофола при различных оперативных вмешательствах достаточно

много [Козлов И.А. и др., 2000, Ali Z. et al, 2009]. Однако не до конца решен-

ными остаются проблемы применения ИЦК у пациентов с возрастными, кон-

ституциональными, физиологическими особенностями (в частности – примене-

ние у пациентов с избыточной массой тела), а также применимости определе-

ния концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе в качестве элемента кон-

троля ТВА [Beinert A. et al, 2012, Colla L.L. et al, 2009, Cortinez L.I. et al, 2010,

6

He J., 2014, Zhou Q. et al, 2012]. Не достаточно освещен в литературе вопрос це-

лесообразности применения ИЦК фентанила [Ширинбеков Н.Р., 2009, Cortinez

L.I. et al, 2005]. Вопросами масс-спектрометрического контроля неингаляцион-

ных анестетиков занимались многие ученые, в частности в Военно-

медицинской академии имени С.М. Кирова – профессор А.И. Левшанков [Лев-

шанков А.И., 2011, Уваров Б.С., 1977]. Были описаны возможности данного ме-

тода в интраоперационном периоде, однако современных работ посвященных

данной проблеме не достаточно.

Анализ литературы и собственный опыт показал, что находящиеся в рас-

поряжении анестезиолога-реаниматолога методы контроля и управления ТВА

не всегда достаточны для обеспечения безопасности пациентов, особенно при

наличии сопутствующей патологии, что определяет актуальность поиска новых

модальностей для интраоперационного мониторинга.

Цель исследования: повышение безопасности проведения тотальной

внутривенной анестезии за счет использования дополнительных модальностей

для интраоперационного мониторинга.

Задачи исследования:

1.

Методом газовой хромато-масс-спектрометрии оценить состоятель-

ность фармакокинетической модели введения пропофола у пациентов с нор-

мальной и избыточной массой тела, установить наличие связи концентраций

пропофола в крови и выдыхаемом воздухе.

2.

Изучить возможность применения полупроводниковых адсорбци-

онных датчиков и масс-спектрометрического мембранного сепараторного ин-

терфейса для интраоперационного контроля концентрации пропофола в выды-

хаемом воздухе и крови пациента.

3.

Определить роль и место непрямой калориметрии для мониторинга

адекватности анестезии.

4.

Сравнить качество анальгезии при введении фентанила по традици-

онной методике и при управлении его введением по концентрации.

Научная новизна

Впервые показана возможность определения пропофола в выдыхаемом

воздухе в режиме реального времени с помощью мультисенсорных систем, со-

ставленных из полупроводниковых адсорбционных датчиков (ПАД).

Доказана применимость масс-спектрометрического мембранного сепара-

торного интерфейса (МСИ) для интраоперационного определения концентра-

ции пропофола в крови пациента.

Продемонстрирована возможность применения элементов непрямой ка-

лориметрии для мониторинга реакции организма в ответ на хирургическое воз-

действие во время тотальной внутривенной анестезии.

При помощи хирургического плетизмографического индекса и элементов

непрямой калориметрии продемонстрирована бóльшая эффективность цен-

тральной анальгезии фентанилом с управлением по концентрации относитель-

но традиционной методики болюсного введения.

7

Теоретическая и практическая значимость

Подтверждено, что инфузия пропофола по целевой концентрации паци-

ентам с избыточной массой тела может сопровождаться значительным откло-

нением реальной концентрации от рассчетной и приводить к чрезмерному

углублению анестезии. Изменение концентрации пропофола в крови имеет

сильную корреляционную связь с изменением его концентрации в выдыхаемом

воздухе вне зависимости от индекса массы тела пациента и может быть исполь-

зовано в качестве компонента интраоперационного мониторинга. В связи с

этим определена возможность клинического использования мультисенсорных

систем на основе полупроводниковых адсорбционных датчиков и масс-

спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса для контроля

концентрации пропофола в крови и воздухе.

Учитывая возможное отклонение концентрации пропофола от целевого

значения, применение перечисленных видов мониторинга при проведении то-

тальной внутривенной анестезии пропофолом (избыточная масса тела, пожилой

и старческий возраст) позволит увеличить ее безопасность.

При оценке антиноцицептивной защиты посредством хирургического

плетизмографического индекса и непрямой калориметрии показана меньшая

выраженность стресс-ответа при управлении анальгетическим компонентом с

введением фентанила по концентрации по сравнению с управлением по тради-

ционной методике.

Рекомендации, разработанные на основе полученных в ходе диссертаци-

онного исследования данных, используются в учебном процессе, научной и

практической работе клиники нейрохирургии Военно-медицинской академии.

Полученные данные позволят врачам анестезиологам-реаниматологам улуч-

шить качество и безопасность пациента при проведении тотальной внутривен-

ной анестезии.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось по-

следовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в

дизайне сравнительного открытого клинико-экспериментального исследования.

Использовались клинические, инструментальные, лабораторные, стати-

стические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1.

Используемые в практике фармакокинетические модели введения

пропофола не учитывают интра- и интериндивидуальную изменчивость, что

может приводить к значительному отклонению концентрации препарата в кро-

ви от расчётной.

2.

Полупроводниковые адсорбционные датчики и мембранный сепа-

раторный интерфейс позволяют определять концентрации пропофола в выды-

хаемом воздухе и крови в режиме реального времени и могут быть использова-

ны для интраоперационного мониторинга.

3.

Управление анальгетическим компонентом анестезии по концен-

трации и его контроль с помощью непрямой калориметрии и хирургического

8

плетизмографического индекса повышает качество анестезиологической защи-

ты организма от хирургического стресса.

Личное участие автора в получении результатов

Настоящее диссертационное исследование лично проводилось автором в

его полном объеме с формированием базы данных и осуществлением статисти-

ческой обработки клинического материала и последующим обобщением полу-

ченных результатов. Автор принимал непосредственное участие в клиническом

обследовании больных, а также в организации и проведении лабораторного и

инструментального исследований всех пациентов, включенных в исследование.

Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования

исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статисти-

ческая обработка материала.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследований были представлены на 573-м заседании Науч-

но-практического

общества

анестезиологов

и

реаниматологов

(Санкт-

Петербург, 2015). По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в

научных журналах рекомендованных ВАК Российской Федерации для издания

основных результатов научных исследований: «Вестник Санкт-Петербургского

государственного университета» (2013), «Письма в журнал технической физи-

ки» (2014). Рекомендации, разработанные на основе полученных в ходе диссер-

тационного исследования данных, используются в научной работе и учебном

процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии Военно-медицинской

академии имени С.М. Кирова. Результаты работы используются в практической

работе клиник Военно-медицинской академии. Полученные данные позволят

врачам-анестезиологам повысить безопасность проводимой ТВА. Обоснован-

ные положения применения ПАД, масс-спектрометрии позволяют рекомендо-

вать использование данных методов для определения микроколичеств неинга-

ляционных анестетиков в выдыхаемом воздухе и крови в режиме реального

времени.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 108 листах машинописного текста и содержит

введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы соб-

ственного исследования и обсуждения результатов, выводов, практических ре-

комендаций и списка используемой литературы. Фактические данные иллю-

стрированы 12 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 140

источников (37 русскоязычных и 103 англоязычных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведение исследования было одобрено комитетом по этике Военно-

медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол №143 от 24 декабря 2013 г.).

Исследовательский массив составил в общей сложности 140 пациентов. Для до-

стижения поставленной цели работа была разделена на два этапа.

9

На первом этапе работы исследовали гипнотический компонент ТВА, а

именно:

- изучение состоятельности ФК модели Schnider посредством опреде-

ления реальной концентрации пропофола в крови и выдыхаемом пациентом

воздухе, а также установление взаимосвязи между этими показателями;

- экспериментальное исследование возможности использования ПАД и

МСИ для определения концентраций пропофола в воздухе и крови;

- клиническое исследование возможности использования ПАД и МСИ

для контроля и управления гипнотическим компонентом анестезии.

Второй этап работы посвящен изучению анальгетического компонента

ТВА:

- определение возможности использования непрямой калориметрии как

компонента интраоперационного мониторинга;

- сравнение качества центральной анальгезии при введении фентанила

по концентрации и по традиционной методике (болюсное введение).

Исследование состоятельности фармакокинетической модели с по-

мощью газовой хромато-масс-спектрометрии.

Для принятия решения о необходимости использования расширенного

мультимодального мониторинга при анестезии, управляемой по концентрации,

у пациентов с особенностями, способным быть причиной отклонения концен-

трации от целевых значений, было принято решение сформировать две группы

пациентов.

В связи с тем, что одним из состояний, которые могут приводить к откло-

нению реальной концентрации пропофола от целевой, является избыточная

масса тела и, по данным A.R. Absalom et al, 2009, пороговым следует считать

ИМТ 37 кг×м-2, в I группу включались пациенты с ИМТ до 37 кг×м-2, во II – па-

циенты с ИМТ более 37 кг×м-2.

Всем пациентам проводили ТВА пропофолом по целевой концентрации с

интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Помимо стан-

дартного интраоперационного мониторинга определяли БСИ.

Индукцию анестезии проводили введением пропофола по ФК модели

Schnider для достижения целевой концентрации 2,7-3 мкг/мл в эффекторной

зоне. Для введения пропофола по целевой концентрации была выбрана именно

эта модель в связи с тем, что она позволяет управлять концентрацией в эф-

фекторной зоне, а также в связи с тем, что ее параметры обеспечивают более

гемодинамически стабильную индукцию анестезии у пациентов с избыточной

массой тела по сравнению с моделью Marsh. Во время анестезии фиксировали

количество коррекций целевой концентрации, выполненных в связи с выходом

БСИ за пределы рекомендуемого промежутка. Изменения целевой концентра-

ции на этапе индукции не рассматривали в качестве коррекции, регистрировали

их количество после интубации трахеи.

Во время анестезии пункционно производили забор крови из перифери-

ческой вены для определения концентрации пропофола и ее соответствия целе-

вому значению. Исследование проводили на четырех этапах. Этапы определяли

10

исходя из фармакокинетики пропофола. 1-й этап – по достижении первона-

чального целевого значения в плазме, до 10-й минуты от начала введения; 2 й –

до 30-й минуты или по достижении равновесного состояния в случае изменения

целевой концентрации; 3-й – в период с 50-й по 70-ю минуту введения препара-

та; 4-й – с 90-й по 100-ю минуты. После получения сыворотки крови и даль-

нейшей пробоподготовки переходили к хромато-масс-спектрометрическому ис-

следованию полученных образцов.

Одновременно с забором проб крови осуществлялся забор выдыхаемого

пациентом воздуха. В связи с тем, что концентрация пропофола в выдыхаемом

воздухе исчисляется в нанограммах в миллилитре, была использована методи-

ка, при которой пропофол концентрировался на адсорбенте (Tenax) в течение

нескольких дыхательных циклов. Посредством приставки для термодесорбции

производили введение пробы в газовый хромато-масс-спектрометр и определя-

ли концентрацию пропофола.

Для статистического анализа полученных данных здесь и далее использо-

вали пакет программ IBM SPSS Statistics 21. C помощью критерия χ2 Пирсона

проводили межгрупповое сравнение числа коррекций целевой концентрации,

потребовавшихся для поддержания БСИ в рекомендуемых пределах. Посред-

ством корреляционного анализа устанавливали соотношение концентраций

пропофола в исследуемых средах. Проводили попарное сравнение корреляци-

онных коэффициентов между группами. Посредством применения непарамет-

рического теста Манна-Уитни для несвязанных выборок производили сравне-

ние целевой и измеренной концентраций пропофола. Данные представлены в

виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей – Ме(Q1;Q3).

Определение применимости полупроводниковых адсорбционных

датчиков для контроля и управления гипнотическим компонентом анесте-

зии.

Для выполнения второй задачи исследования определяли возможность

применения масс-спектрометрии для исследования крови и ПАД для исследо-

вания выдыхаемого воздуха в условиях операционной.

Применение адсорбционно-кинетического метода на основе ПАД изна-

чально требует экспериментального подтверждения возможности обнаружения

пропофола в выдыхаемом воздухе. Проведены исследования по детектирова-

нию целевых компонент в многокомпонентных смесях, а именно паров пропо-

фола в потоке CO2 и O2. Для этого использован газодинамический стенд, пред-

назначенный для создания многокомпонентных парогазовых смесей с задавае-

мыми уровнями концентраций по каждому компоненту. Для создания паров

анестетика использованы источники микропотока, заполненные химически чи-

стым пропофолом (2,6-диизопропилфенол) и препаратом торговой марки «Ди-

приван» (AstraZeneca).

Капсулы источников микропотока изготовлены из фторопласта марки

ФПМ-4 с толщиной стенок 1 мм, длина капсулы 40 мм, диаметр – 6 мм. Произ-

водительность источника микропотока составила:

- для пропофола – 2,6-диизопропилфенола – 0,1 мкг/мин;

11

- для «Дипривана» – 0,05 мкг/мин.

Аналитическим сигналом, сформированным сенсором, являлось dS- и Z-

преобразованное изменение падения напряжения на каждом канале вследствие

хемосорбции примеси. При этом каждый сенсор, входящий в состав детектора,

отличался по составу и значению рабочей мощности. По установленным мо-

ментам определяли время экспозиции (время достижения равновесия при за-

данной мощности) и размах по Z(t). Затем рассчитывали интегральную ско-

рость хемосорбции (константа перехода заряженной формы хемосорбции в

нейтральную форму). Рассчитанную константу в силу кинетического характера

измерений ставили в соответствии с концентрацией.

После экспериментального подтверждения применимости ПАД для опре-

деления пропофола в газовой смеси проведено исследование серии случаев,

включившее 18 общих неингаляционных анестезий пациентам с дегенеративно-

дистрофическими заболеваниями позвоночника. В исследование включены па-

циенты от 35 до 60 лет, с ИМТ до 37 кг×м-2, без признаков декомпенсации со-

путствующей патологии. Методика анестезии соответствовала использованной

ранее, за исключением того, что для контроля глубины анестезии использовали

ИЭ, а целевую концентрацию пропофола намеренно меняли несколько раз в те-

чение оперативного вмешательства (с обязательным сохранением ИЭ в преде-

лах 40-60) для оценки динамики концентрации пропофола в выдыхаемом воз-

духе. Измерение концентрации пропофола с помощью ПАД осуществляли один

раз в 90 с.

После интубации трахеи с помощью «Y-образного» коннектора к контуру

присоединяли капилляр для отбора пробы воздуха. Для анализа выдыхаемого

воздуха использовали экспериментальный образец газоанализатора, основу ко-

торого составили ПАД, размещенные в камере реакций в сборках – по четыре

сенсора. Учитывая параметры дыхательного цикла пациента, определены усло-

вия отбора пробы и оптимизировано время измерения – экспозиция измерения

аналитического сигнала, удовлетворяющего времени обеспечения качества ане-

стезии. С помощью корреляционного анализа сравнивали значения концентра-

ции пропофола в выдыхаемом воздухе и динамика ИЭ для каждой анестезии.

Определение возможности использования мембранного сепараторно-

го интерфейса для интраоперационного определения концентрации про-

пофола в крови.

Во время вышеописанных оперативных вмешательств исследовали и

концентрацию пропофола в крови. Пробы крови для их последующего анализа

забирали в те же временные промежутки, которые были использованы при ре-

шении первой задачи. Время необходимое для получения результата после за-

бора пробы крови не превышало 60 с. Для интраоперационного исследования

концентрации пропофола в крови использовали МСИ. Оцениваемые массовые

пики пропофола 178 m/z и 163 m/z, соответствуют относительным весам про-

пофола и его осколка из масс-спектрометрических баз данных, в частности

12

NIST. Проницаемость мембраны для различных соединений отличается, поэто-

му для проведения абсолютных измерений концентрации пропофола до начала

исследования выполняли процедуру калибровки интенсивности массового пика

с использованием внутреннего стандарта известной концентрации. Интенсив-

ность пиков пропофола, полученных интраоперационно, сопоставляли с интен-

сивностью пиков внутреннего стандарта, тем самым определяли действитель-

ную концентрацию пропофола в крови, те же пробы анализировали после опе-

ративного

вмешательства

с

помощью

метода

газовой

хромато-масс-

спектрометрией, полученные результаты сравнивали между собой с помощью

метода Бланда-Алтмана.

Определение применимости непрямой калориметрии для монито-

ринга адекватности анестезии.

Для изучения возможности применения непрямой калориметрии в каче-

стве элемента мониторинга адекватности общей анестезии была сформирована

группа из 22 пациентов, с показаниями к оперативному вмешательству по по-

воду новообразований хиазмально-селлярной области (аденома гипофиза, кра-

ниофарингиома) трансназосфеноидальным доступом. Их средний возраст со-

ставил 64 (18-76) года, ИМТ 26 (20-34) кг×м-², анестезиологический риск ASA –

I-II. Всем пациентам после стандартной премедикации проводили общую неин-

галяционную анестезию пропофолом по целевой концентрации. После индук-

ции анестезии (целевая концентрация пропофола 2,7 мкг/мл, фентанил 5-7

мкг/кг), миорелаксации (рокурония бромид 0,8 мг/кг), интубации трахеи паци-

ентам проводили ИВЛ аппаратом Engström Carestation (GE Healthcare). Целе-

вую концентрацию пропофола для поддержания анестезии устанавливали, ис-

ходя из необходимости поддержания БСИ в пределах 40-60. Поддержание

анальгезии осуществляли дробным введением фентанила по 0,1 мг перед

наиболее травматичными этапами, не реже одного раза в 20 минут.

ИВЛ осуществляли в режиме управления по объему с частотой дыхания

10 в минуту, дыхательным объемом, обеспечивающим нормовентиляцию и

фракцией кислорода во вдыхаемой смеси 30%. Параметры аппарата ИВЛ вы-

ставляли сразу после индукции анестезии и оставляли по возможности неиз-

менными вплоть до начала пробуждения больного. Для мониторинга энергооб-

мена использовали газовый модуль COVX-E (GE Healthcare), с помощью кото-

рого непрерывно в течение всей анестезии регистрировали показатели погло-

щения кислорода (VO2), выделения углекислого газа. До начала оперативного

вмешательства достигали так называемое устойчивое состояние, которым счи-

тали отсутствие изменения значений VO2 и выделения углекислого газа более

чем на 5% в течение пяти минут или 10% в течение десяти минут (согласно ре-

комендациям производителя). При необходимости изменения параметров вен-

тиляции пациента из исследования исключали.

Учитывая известный стресс-профиль трансназосфеноидального доступа

после анестезии ретроспективно анализировали динамику VO2, среднего АД

13

(АДср) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) на следующих этапах опера-

тивного вмешательства: 1-й – установка назального зеркала, коагуляция слизи-

стой носовой полости (начало операции); 2-й – установка носорасширителя

Кушинга, резекция рострума клиновидной кости; 3-й – трепанация дна турец-

кого седла, вскрытие твердой мозговой оболочки.

Проводили анализ показателей энергообмена, АДср после индукции ане-

стезии до начала операции и на стрессогенных этапах. Для сравнения использо-

вали В связи с тем, что данные не подчинялись закону нормального распреде-

ления, нами был использован критерий Уилкоксона для связанных выборок.

Данные представлены в виде Me(Q1;Q3).

Исследование качества анальгезии при введении фентанила по кон-

центрации.

Для сравнения качества центральной анальгезии при введении фентанила

дробно болюсно и введении его по концентрации, были сформированы две

группы по 30 пациентов с показаниями к оперативному вмешательству по по-

воду новообразований хиазмально-селлярной области (аденома гипофиза, кра-

ниофарингиома) трансназосфеноидальным доступом в условиях общей анесте-

зии. Рандомизацию пациентов проводили методом конвертов.

Пациентам I группы поддержание анальгезии осуществляли дробным

введением фентанила по 0,1 мг перед каждым стрессогенным этапом, не реже

одного раза в 20 минут, дополнительно вводили по 0,1 мг в случае развития вы-

раженной гипердинамической реакции системы кровообращения, что принима-

лось за проявление стресс-ответа вследствие недостаточной анальгезии. Под-

держание анальгезии пациентам II группы осуществляли с использованием ин-

фузомата. Скорость введения фентанила рассчитывали для каждого пациента

индивидуально до операции с таким учетом, чтобы до момента начала стрессо-

генных этапов его концентрация в крови достигла 7-8 нг/мл. Рассчет необходи-

мой для достижения концентрации скорости введения осуществляли с помо-

щью приложения TIVAmanagerPro для iOS по ФК модели Shafer S.L. В случае

развития выраженной гипердинамической реакции системы кровообращения

планировали осуществлять дополнительное болюсное введение 0,05-0,1 мг

фентанила.

После стандартной премедикации всем пациентам проводили общую не-

ингаляционную анестезию пропофолом по целевой концентрации. После ин-

дукции анестезии (целевая концентрация пропофола 2,7 мкг/мл, фентанил 5-7

мкг/кг), миорелаксации (рокурония бромид 0,8 мг/кг), интубации трахеи паци-

ентам проводили ИВЛ аппаратом Engström Carestation. Целевую концентрацию

пропофола для поддержания анестезии устанавливали, исходя из необходимо-

сти поддержания БСИ в пределах 40-60.

Проводили стандартный интраоперационный мониторинг монитором

Carescape B850 (GE Healthcare). Модуль пульсоксиметрии данного монитора

оснащен программным обеспечением измерения SPI для оценки ноцицептив-

14

ной-антиноцицептивнной системы. Условием, необходимым для корректной

трактовки данного показателя, является в том числе исключение влияния холи-

нолитиков на ЧСС. В связи с этим во время индукции анестезии атропин не

применялся в обеих группах. В случае возникновения необходимости примене-

ния атропина пациента из исследования исключали.

ИВЛ и исследование энергообмена осуществляли по алгоритму, веденно-

му ранее. В случае необходимости изменения параметров вентиляции пациента

из исследования исключали.

Учитывая известный стресс-профиль трансназосфеноидальных вмеша-

тельств, по окончании анестезии ретроспективно анализировали динамику SPI,

VO2, АДср и ЧСС на наиболее стрессогенных этапах операций. Кроме того

проведен межгрупповой анализ количества введенного за операцию фентанила

и времени пробуждения пациентов.

В связи с тем, что выборки невелики для статистической обработки ис-

пользованы непараметрические критерии. Критерий Уилкоксона для связанных

выборок и критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок. Данные пред-

ставлены в виде Me(Q1;Q).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сравнение целевой концентрации пропофола с измеренными кон-

центрациями в крови и выдыхаемом воздухе.

Сравнение групп по возрасту с применением t-критерия Стьюдента

(р0,95) и по полу и тяжести по ASA с применением критерия χ2 (р0,58;

р0,4) не выявило статистически значимых различий между ними. Данные о

распределении показателей в группах приведены в таблице 1.

Анализ полученных результатов начали с изучения динамики БСИ. Дан-

ные межгруппового сравнения динамики БСИ на этапах анестезии приведены в

таблице 1. Из приведенной таблицы следует, что у пациентов второй группы

наблюдалась тенденция к постепенному углублению анестезии. На третьем и

четвертом этапах различия показателей БСИ между группами были статистиче-

ски значимыми (U = 2,8; z = -3,54; p0,05).

Таблица 1

Характеристика БСИ в исследуемых группах; Me (Q1; Q3)

1 этап

2 этап

3 этап

4 этап

I группа

53 (45;56)

46 (44;50)

44 (40;48)

50 (44;56)

II группа

50 (46;54)

45 (40;47)

35 (30;42)*

44 (40;48)*

Примечание: * – статистически значимые различия – p0,05

Было проанализировано количество коррекций целевой концентрации,

произведенных для поддержания БСИ в пределах желаемого интервала (табли-

ца 2).

15

Таблица 2

Количество коррекций целевой концентрации пропофола

(указано количество анестезий)

Не было коррекций Одна коррекция Две коррекции

Более двух

коррекций

I группа

9

6

6

0

II группа

0

0

9

10

Для сравнения применен критерий χ2 Пирсона, было выявлено статисти-

чески значимое различие количества необходимых коррекций целевой концен-

трации между группами: χ2=25,56, df=3, p0,001. Из приведенного сравнения

видно, что для предотвращения передозировки пропофола, несмотря на исполь-

зование системы ИЦК при проведении анестезии пациентам II группы, была

необходима более частая корректировка целевой концентрации.

На рисунке 1 представлен график корреляционной зависимости между

целевой и плазменной концентрацией у пациентов I группы.

Рис. 1. Корреляционная связь целевой и измеренной концентраций у па-

циентов I группы (пк – измеренная концентрация пропофола в крови; цк – це-

левая концентрация).

Результаты представлены на основании данных, полученных за 21 ане-

стезию, во время которых четырехкратно производили забор крови и выдыхае-

мого воздуха для анализа концентрации пропофола с помощью газовой хрома-

то-масс-спектрометрии. В общей сложности было проанализировано по 84 про-

бы каждой среды.

Коэффициент корреляции Пирсона для плазменной и целевой концентра-

ции пропофола пациентов первой группы составил r=0,936; p0,01; n=84. На

основании z-преобразования Фишера, согласно полученному коэффициенту r и

объему выборки, 95%-й доверительный интервал составил rho=0,903-0,956. С

помощью on-line калькулятора было определено, что полученный коэффициент

корреляции соответствует выборочному (р0,0001 для двустороннего теста).

Аналогичным образом проведен корреляционный анализ концентрации пропо-

16

фола в крови и выдыхаемым воздухе (рисунок 2). Коэффициент корреляции

Пирсона составил r=0,937; p0,01; n=84. Рассчитанный аналогично предыду-

щему сравнению 95%-й доверительный интервал коэффициента корреляции со-

ставил rho=0,905-0,958. Определено, что полученный коэффициент корреляции

соответствует выборочному (p0,0001).

Рис. 2. Корреляционная связь между концентрациями пропофола в крови

и выдыхаемом воздухе у пациентов I группы (кв – концентрация пропофола в

воздухе; пк – измеренная концентрация пропофола в крови).

Затем были проанализированы результаты, полученные при исследовании

II группы состоявшей из 19 пациентов, в общей сложности проанализировали

по 76 проб каждой среды.

На рисунке 3 представлена скаттерограмма, корреляционной связи между

целевой концентрацией пропофола и плазменной концентрацией. Коэффициент

Пирсона составил r=0,765; p0,01; n=76. На основании z-преобразования Фи-

шера, согласно полученному коэффициенту r и объему выборки, 95% довери-

тельный интервал составил rho=0,652-0,884. При помощи on-line калькулятора

было определено, что коэффициент корреляции соответствует выборочному

(р0,0001 для двустороннего теста). На рисунке 4 представлена скаттерограм-

ма, корреляционной связи между концентрацией пропофола в выдыхаемом

воздухе и плазменной концентрацией.

17

Рис. 3. Корреляционная связь целевой и измеренной концентраций у па-

циентов II группы пк – измеренная концентрация пропофола в крови; цк – це-

левая концентрация).

Коэффициент корреляции Пирсона межу исследованными показателями

составил 0,944; p0,01; n=76. На основании z-преобразования Фишера, соглас-

но полученному коэффициенту r и объему выборки, 95% доверительный интер-

вал составил rho=0,913-0,964.

Рис. 4. Корреляционная связь между концентрациями пропофола в крови

и выдыхаемом воздухе пациентов II группы (пк – измеренная концентрация

пропофола в крови; кв – концентрация пропофола в воздухе).

Было выполнено попарное межгрупповое сравнение полученных коэф-

фициентов

корреляции

Пирсона

с

помощью

on-line

калькулятора

http://vassarstats.net/rdiff.html посредством z-трансформации Фишера. Коэффи-

циенты корреляции между целевой и плазменной концентрацией пропофола в

первой (r=0,936; n=84) и второй (r=0,765; n=76) группах статистически значимо

различаются – z=4,37, p0,0001(двусторонний тест). При сравнении коэффици-

ентов корреляции между плазменной концентрацией пропофола и концентра-

цией в выдыхаемом воздухе в первой (r=0,937; n=84) и второй (r=0,944; n=76)

группах статистически значимгоо различия выявлено не было – z=-0,38, при

18

p0,7 (двусторонний тест). Следовательно, вне зависимости от ИМТ концен-

трации пропофола в выдыхаемом воздухе и крови имеют сильную функцио-

нальную связь. То есть, определяя концентрацию пропофола в выдыхаемом

воздухе в режиме реального времени, теоретически, можно судить о динамике

его концентрации в крови. С применением критерия Манна-Уитни было вы-

полнено сравнение целевой и плазменной концентраций пропофола во время

каждого этапа для каждой группы отдельно. Результаты представлены на ри-

сунке 5.

На данном рисунке видно, что статистически значимых различий в целе-

вой и плазменной концентрациях пропофола у пациентов I группы не было вы-

явлено на всем протяжении исследования. При оценке изменений концентра-

ций пропофола следует отметь, что для предотвращения избыточного введения

пропофола и углубления анестезии (что проявлялось снижением БСИ ниже 40),

во II группе на 3-м и 4-м этапах анестезии производили постепенное снижение

целевой концентрации. Однако, как видно из рисунка 5, аналогичного сниже-

ния плазменной концентрации у этих пациентов не происходило. Статистиче-

ски значимые различия были получены при сравнении целевой и плазменной

концентрации пропофола у пациентов II группы на 2-м (U = 2,5; z = -3,59;

p≤0,001), 3-м (U = 2,87; z = -3,73; p≤0,001) и 4-м (U = 2,75; z = -3,6 5; p≤0,001)

этапах исследования.

Рис. 5. Соотношение целевой и измеренной концентрации в группах на

исследуемых этапах (пк – измеренная концентрация пропофола в крови; цк –

целевая концентрация; более – ИМТ более 37 кг×м-2; менее – ИМТ менее 37

кг×м-2; 1,2,3,4 – этапы исследования).

Полученные с помощью хромато-масс-спектрометрического исследова-

ния данные о соответствии измеренной концентрации пропофола в крови целе-

вому значению, позволяют заключить, что данная ФК модель способна под-

держивать целевую концентрацию с приемлемыми уровнями погрешности и

точности (погрешность 20-30% принята за приемлемую в литературных источ-

никах) и тем самым обеспечивать достаточный уровень гипнотического компо-

нента анестезии у пациентов с ИМТ менее 37 кг×м-2. Однако было показано,

что у пациентов с ИМТ более 37 кг×м-2 возможно значительное отклонение

Аналитический

канал

S1

S2

S3

S4

S5

S6

S7

S8

CO2

dS

Z

500

500

300/450

500

250/450

250/500

500

500

400

50/400

500

500

250/450

250/500

200/350/500

200

Пропофол

Opt

dS

Z

500

350/500

350/500

450

350

350

450

350/500

350/500

500

350/500

350/500

400

350/500

350/500

500

500

500

250

350/500

350/500

200

300/500

300/500

Opt

500

350

500

350

500

500

500

500

19

концентрации пропофола в крови относительно рассчетных значений, что веро-

ятнее всего связано с особенностями рассчета ИМТ в алгоритме ФК модели.

Наличие таких отклонений приводит к избыточному дозированию препарата,

углублению анестезии и потенциально может быть причиной развития интрао-

перационных осложнений и удлинения времени выхода из анестезии.

Из полученных результатов следует, что изменение концентрации пропо-

фола в выдыхаемом воздухе отражает ее изменение в плазме крови; определе-

ние концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе можно использовать в ка-

честве компонента мониторинга и управления во время анестезии.

Экспериментальное применение полупроводниковых адсорбционных

датчиков для определения концентрации пропофола в газовой смеси.

В таблице 3 приведены значения мощности для пропофола и CO2, при ко-

торых индикационный эффект максимален. Из таблицы 3 следует, что режим

обнаружения паров пропофола позволяет проводить селективное обнаружение

по аналитическим признакам каналов 2, 3, 4, 5, 7 и 8. При этом CO2 определе-

нию пропофола не мешает, так как сенсоры 2, 4, 7 и 8 позволяют сформировать

признаки селективности с высокой степенью достоверности.

Эксперименты, проведенные с калиброванными смесями паров пропофо-

ла и CO2, позволили провести сравнение и идентификацию аналитических сиг-

налов, показывающую возможность селективного обнаружения пропофола в

многокомпонентных смесях.

Таблица 3

Значение оптимальных мощностей для CO2 и пропофола

Примечание: dS и Z – математически-преобразованные аналитические

сигналы; Opt – оптимальная мощность нагрева датчика для определения целе-

вого вещества

Для определения оптимальных условий измерения пропофола в выдыха-

емом воздухе пациента определили мощности нагрева чувствительного слоя,

при которой примеси не мешали достоверному анализу. В данном случае к ме-

шающим примесям отнесли CO2.

20

Так как, целевым веществом являлся пропофол, то следуя результатам,

приведенным в таблице 3, вектор мощности для всех каналов равен:

=

500, 350, 500, 350, 500, 500, 500 . Значение мощности нагрева указаны в мВт.

Каналы 2, 3, 4, 5, 7 и 8 наиболее вероятны по обнаружению пропофола.

Так как стенд позволяет проводить контролируемое разбавление, то с по-

мощью источника микропотока, содержащего раствор целевого вещества,

сформирован массив для вывода уравнений связи

[

] =

(,,

),

где i – номер аналитического канала (сенсора), Z – Z-преобразованный анали-

тический сигнал, t – время, P – мощность нагрева.

С помощью газодинамического стенда проведена градуировка сенсоров

для вывода уравнений связи, по которым проводили расчёт концентраций па-

ров пропофола при измерениях в реальных условиях.

Методом разбавления получили массив, значения концентраций которого

приведены в таблице 4.

Таблица 4

Массив калибровочных проб и значения дисперсии измеряемого сигнала для

сенсора восьмого канала при измерении пропофола

Z

937

499

571

556

765

662

365

175

86

C, ppb

1

0,5

0,6

0,55

0,8

0,65

0,4

0,2

0,1

По значениям, приведенным в таблице 4, выведено уравнение связи ли-

нейного вида и определена минимальная концентрация обнаружения пропофо-

ла. Уравнение связи имеет вид:

= 10

+ 0,006. По свободному чле-

ну уравнения связи определили минимально возможную концентрацию, кото-

рую можно определить с помощью газоанализатора, т.е. чувствительность.

Чувствительность составила 0,0062 ppb (частей на миллиард).

Полученные данные позволили утверждать, что ПАД после проведения

калибровки способны определять микроколичества пропофола в выдыхаемом

воздухе с достаточной селективностью и чувствительностью.

Сравнение динамики концентрации пропофола в выдыхаемом возду-

хе с глубиной гипнотического компонента анестезии.

Провели анализ взаимосвязи между динамикой ИЭ и изменением сопро-

тивления ПАД (изменение концентрации пропофола в выдыхаемом воздухе),

полученные результаты представлены в таблице 5. Коэффициент корреляции с

его доверительным интервалом, полученные в результате сравнения в 17 из 18

анестезий свидетельствуют о наличии средней/сильной связи между изучаемы-

ми показателями (коэффициент Пирсона более 0,7 при округлении до второго

знака). Коэффициент детерминации в 16 из 18 анестезий свидетельствует о том,

что один из исследуемых показателей определяет вариабельность второго более

чем на 60% процентов. Был определен доверительный интервал полученных в

данной выборке коэффициентов корреляции Пирсона. С помощью критерия χ2

вычислено наличие коэффициентов корреляции статистически значимо откло-

няющихся от популяционного и его доверительного интервала. ρ=0,838,

N анестезии

r

r2

n

1

0,893

0,797

101

2

0, 857

0,734

78

3

0,659

0,434

75

4

0,692

0,478

78

5

0,815

0,664

82

6

0,814

0,663

75

7

0,769

0,591

84

8

0,877

0,769

96

9

0,813

0,662

77

10

0,905

0,819

92

11

0,867

0,751

87

12

0,746

0,556

74

13

0,952

0,906

88

14

0,773

0,597

79

15

0,935

0,874

90

16

0,832

0,692

94

17

0,909

0,826

87

18

0,754

0,568

84

rho

p

0,846-0,926

p0,05

0,784-0,906

p0,05

0,509-0, 77

p0,0001*

0,555-0, 792

p0,0001*

0,727-0,876

p0,05

0,721-0,878

p0,05

0,665-0,844

p0,05

0,821-0,916

p0,05

0,721-0,877

p0,05

0,86-0,936

p0,05

0,804-0,911

p0,05

0,624-0,832

p0,05

0,928-0,968

p0,0001*

0,666-0,849

p0,05

0,903-0,956

p0,0001*

0,757-0,885

p0,05

0,864-0,939

p0,05

0,644-0,833

p0,05

21

rho=0,807-0,877, χ2=55, df=17, p0,0001. Таким образом, выявлено, что в 16 из

18 проведенных анестезий динамика концентрации пропофола в выдыхаемом

пациентом воздухе имела сильную связь с изменением ИЭ.

Полученные данные косвенно подтверждаются литературными данными

о сильной связи концентраций пропофола в крови с показателем глубины ане-

стезии. Результаты демонстрируют возможность применения ПАД для интра-

перационного мониторинга концентрации пропофола в выдыхаемом пациентом

воздухе в режиме реального времени.

Таблица 5

Связь между динамикой ИЭ и изменением сопротивления

газочувствительного слоя ПАД

Примечание: r – значение коэффициента корреляции Пирсона; r2 – коэф-

фициент детерминации; n – количество измерений; rho – популяционный дове-

рительный интервал; p – уровень значимости при анализе χ2 на гетерогенность;

* – статистически значимые различия.

Сравнение

газовой

хромато-масс-спектрометрии

и

масс-

спектрометрического мембранного сепараторного интерфейса при опреде-

лении концентрации пропофола в крови.

До

оперативного

вмешательства

выполняли

калибровку

масс-

спектрометра с использованием внутреннего стандарта известной концентра-

22

ции. Пробы крови, забранные во время операции, наносили непосредственно на

мембрану сепараторного интерфейса и в течение 60 с получали пики, соответ-

ствующие массам пропофола и их интенсивность соотносили с интенсивностью

пиков внутреннего стандарта, определяя концентрацию. После оперативного

вмешательства те же пробы крови после соответствующей подготовки исследо-

вали с помощью газовой хромато-масс-спектрометрии. Результаты сопоставля-

лись по методу Бланда-Алтмана. Первоначально, с помощью t-критерия Стью-

дента было определено, что средняя разность между измерениями равна -

0,0064; между этим значением и нулем нет статистически значимого различия

(t=0,841, df=80, p0,4), что свидетельствует об отсутствии систематического

расхождения. Стандартное отклонение разностей составило 0,068 мкг, и явля-

ется незначительным по сравнению со значениями концентраций. На рисунке 7

представлена диаграмма сравнения, на которой линиями обозначены средняя

разность (-0,0064) и границы средней разности плюс/минус 1,96×SD, которые

соответствуют ожидаемому разбросу разностей значений двух измерений.

Рис. 7. Применение метода Бланда-Алтмана для сравнения концентраций

пропофола в крови.

Все точки графика лежат между вышеописанными линиями, что свиде-

тельствует о том, что полученные обоими способами измерения значения хо-

рошо согласуются друг с другом, и, соответственно, масс-спектрометрический

МСИ способен определять концентрацию пропофола с достаточной точностью

в сравнении с методом «золотого стандарта» – газовой хромато-масс-

спектрометрией и может быть применен для исследования концентрации про-

пофола в крови в условиях операционной.

Исследование применимости непрямой калориметрии в качестве

элемента интраоперационного мониторинга.

Всего в исследование включено 22 наблюдения. В 18-и из 22-х анестезий

динамика изменений VO2 имела четкую связь с началом каждого этапа опера-

ции. Стойкий подъем VO2 начинался через 30 (20;45) с от начала 1-го этапа;

графически отслежено нарастание VO2 через 26 (20;30) с после начала 2-го и 25

(20;40) с – 3-го этапов. При этом повышение АДср происходило через 130

(90;190) секунд после начала 1-го этапа; соответствие изменения АДср каждому

этапу не изучали в связи с инерционностью показателя. Определение времени

начала стойкого повышения ЧСС по электоркардиограмме было затруднено в

Возраст, лет

ИМТ, кг×м-2

Пол

Всего, n

33 (19;50)

36 (20;48)

25,4 (19,8; 30,8)

27,5 (21,4;32,1)

мужчины, n

13

11

женщины, n

17

19

30

30

22

25

23

связи с частым использованием на исследуемых этапах операции диатермокоа-

гуляции, которая служила источником помех. В связи с этим ЧСС регистриро-

вали по пульсоксиметру. Повышение ЧСС после начала 1-го этапа анестезии

происходило в среднем на 10-20% (повышение фиксировали через 16 (10;24)

секунд), однако в 7-и (38%) из 18-и анестезий показатель или изменялся менее

чем на 10% или не изменялся. Значительное повышение ЧСС при начале 2-го и

3-го этапов происходило крайне редко. В 4-х анестезиях из 22-х стойкое повы-

шение VO2 начиналось на 1-м этапе оперативного вмешательства и продолжа-

лось до конца 3-го этапа с пиком приходящимся на 2-й этап операции. При

этом отчетливо выделить окончание одного этапа и начало следующего на кри-

вой изменений VO2 не представлялось возможным. Скорости нарастания VO2,

ЧСС и АДср сопоставимы с вышеизложенными. Повышение ЧСС более чем на

10% зафиксировано в трех из четырех анестезий.

Сравнение качества анальгезии при управлении введением фента-

нила по концентрации и по традиционной методике.

Анализ полученных результатов был начат со сравнения групп и опреде-

ления их сопоставимости. В качестве критериев сравнения были выделены пол,

возраст, индекс массы тела, степень тяжести состояния по ASA.

Распределение пациентов в анализируемых группах по этим критериям

представлено в таблице 5.

Таблица 5

Характеристика исследуемых групп (Me (Q1; Q3))

Характеристика

I группа, n=30

II группа, n=30

Тяжесть состояния по ASA, n

Длительность анестезии, мин

БСИ, Ед

II

8

5

56 (50;66,)

58(52;63)

47,2(39,5;53,2)

44,9 (38,2;49,5)

0,72(0,60;0,80)

0,81(0,75;0,9)

6(2;9)

8(2;10)

Количество введенного за анестезию

фентанила, мг

Время восстановления сознания по

окончании операции, мин

Сравнение групп с применением t-критерия Стьюдента (р0,95) по воз-

расту и по полу с применением критерия χ2 (р0,7) не выявило статистически

значимых различий между ними. Из-за небольшого объема выборки (по 30 па-

I

I

74 (64; 82)

90 (86;108)*

108(99;124) *

90(84;95)

АДср,(мм

рт. ст.)

ЧСС, (уд. в

мин.)

II

75(58;81)

I

67 (58;80)

II

68 (64;73)

24

циентов) внутри- и межгрупповое сравнение исследуемых параметров произво-

дилось с использованием непараметрических критериев.

При анализе полученных данных сначала провели внутри- и межгруппо-

вое сравнение динамики АДср и ЧСС между показателями, зафиксированными

до начала оперативного вмешательства и на исследуемых стрессогеннных эта-

пах. Для каждой анестезии определяли медиану АДср и ЧСС за этап, совокуп-

ность медиан 30-и анестезий представлена в таблице 6.

При внутригрупповых сравнениях динамики показателей выявлено, что в

обеих группах показатели на 1-м и 2-м этапах оперативного вмешательства ста-

тистически значимо отличались, от измеренных до начала операции. Для I

группы – 1-й и 2-й этапы по АДср соответственно T=21; Z=-3,636; p0,001; и

T=2,5; Z=-3,39; p=0,001; по ЧСС – соответственно T=10; Z=-3,643; p0,001 и

T=20; Z=-3,061; p=0,002. Для II группы – 1-й и 2-й этапы по АДср соответ-

ственно T=24,2; Z=-2,193; p=0,002; и T=18,2; Z=-3,108; p=0,002; по ЧСС – соот-

ветственно T=2; Z=-2,94; p=0,003; и T=3,8; Z=-2,51; p=0,012.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение ИЦК

фентанила с поддержанием субмаксимальной (Shafer et al 1992) концентрации

7-8 нг/мл не исключило развития гипердинамической реакции системы крово-

обращения в ответ на интенсивное хирургическое воздействие.

Таблица 6.

Динамика АДср, ЧСС, на этапах исследования(Me (Q1; Q3))

Группа

до начала

1 этап

2 этап

3 этап

84 (71;98)

74 (62;80)

76 (65;82)

Примечание: * – статистически значимые различия при внутригрупповом

сравнении.

При межгрупповом сравнении на этапе до оперативного вмешательства

статистически значимых различий между АДср и ЧСС в группах выявлено не

было. Значимые различия между группами по АДср и ЧСС выявлены во время

1-го и 2-го этапов.

Показатели VO2 и SPI относительны, т.е. их динамику оценивали по зна-

чениям, зафиксированным до начала исследуемых этапов. В состоянии услов-

ного равновесия, проводили серию измерений, полученные значения принима-

лись за точку отсчета. Дальнейшее изменение относительно первоначальных

значений использовали для мониторинга. Результаты исследования VO2 и SPI в

группах представлены в таблицах 7 и 8 соответственно.

82 (78;87)*

94 (83; 100)*

84 (72;90)*

87 (76;92) *

78(70;81)*

82(74;89,7) *

25

Таблица 7

Динамика показателя VO2 в I и II группах на исследуемых этапах.

Нормированные данные представлены в виде Me(Q1;Q3)

До начала

1 этап

2 этап

3 этап

I группа

1

1,42(1,2;1,64)*

1,52(1,34;1,68)**

1,2(1,1; 1,31)

II группа

1

1,23(1,11;1,31)*

1,24(1,1; 1,35)**

1,15(1,04;1,21)

Примечание: * – р ≤ 0,001 при межгрупповом попарном сравнении пока-

зателей на 1-м этапе исследования; ** – р ≤ 0,001 – на 2-м этапе.

Таблица 8

Динамика показателя SPI в I и II группах. Нормированные данные

представлены в виде Me(Q1;Q3)

До начала

1 этап

2 этап

3 этап

I группа

1

1,95(1,8;2,14)*

2,23(1,87;2,64)**

1,23(1,08;1,35)

II группа

1

1,34(1,2; 1,53)*

1,4(1,27; 1,53)**

1,19(1,1; 1,27)

Примечание: * – р ≤ 0,001 при межгрупповом попарном сравнении пока-

зателей на 1-м этапе исследования; ** – р ≤ 0,001 – на 2-м этапе.

При сравнении показателя VO2 между группами на 1-м и 2-м этапах от-

мечено его более выраженное повышение у пациентов I группы (в среднем на

20% на 1-м этапе и на 30% на 2-м), и в обоих случаях оно было статистически

значимым. При сравнении на 1-м этапе – U=110; z =-3,59; p≤0,001; и при срав-

нении на 2-м этапе – U=127,0; z=-3,40; p≤0,001 (табл. 7). При сравнении показа-

теля SPI между группами на этапах отмечено его более выраженное повышение

у пациентов I группы, и в обоих случаях оно было статистически значимым.

При сравнении на 1-м этапе – U=98,5; z =-3,39; p≤0,001; и при сравнении на 2-м

этапе – U=105,9; z=-3,46; p≤0,001 (табл. 8).

Таким образом, полученные данные межгруппового сравнения VO2 и SPI

свидетельствуют о меньшей выраженности стресс-ответа при использовании

ИЦК фентанила. При этом количество введенного за оперативное вмешатель-

ство фентанила и время выхода пациентов из анестезии статистически значимо

не различались в исследованных группах.

ВЫВОДЫ

1. Исследованная фармакокинетическая модель Schnider в некоторых

случаях не способна корректно поддерживать целевую концентрацию пропо-

фола, в частности у пациентов избыточной массой тела, в связи с чем суще-

ствует необходимость дополнительного мониторинга.

2. Измеренные концентрации пропофола в крови и выдыхаемом воздухе

имеют очень сильную корреляционную связь вне зависимости от индекса мас-

26

сы тела пациента, что позволяет использовать концентрацию пропофола в вы-

дыхаемом воздухе для оценки динамики его концентрации в крови.

3. Полупроводниковые

адсорбционные

датчики

и

масс-

спектрометрический мембранный сепараторный интерфейс обладают доста-

точной чувствительностью и селективностью для определения микроколичеств

пропофола в выдыхаемом воздухе и крови пациента в режиме реального време-

ни.

4. Малая дискретность измерения (несколько дыхательных циклов),

временная связь реакции показателей с началом стрессогенных этапов позво-

ляют использовать непрямую калориметрию в качестве компонента монито-

ринга адекватности анестезии.

5. Управление анальгетическим компонентом тотальной внутривенной

анестезии по концентрации способствует менее выраженному развитию стресс-

ответа (по сравнению с методикой болюсного введения) в ответ на интенсив-

ную хирургическую стимуляцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении тотальной внутривенной анестезии по целевой кон-

центрации, в особенности пациентам избыточной массой тела, с целью не до-

пущения развития эпизодов неадекватности анестезии или избыточной ее глу-

бины рекомендуется использовать расширенный анестезиологический монито-

ринг (мониторинг функции центральной нервной системы или мониторинг

концентрации анестетика с целью исключения ее значительных отклонений).

2. Для контроля и управления гипнотическим компонентом при прове-

дении тотальной внутривенной анестезии пропофолом может быть рекомендо-

вано использование полупроводниковых адсорбционных датчиков и мембран-

ного сепараторного интерфейса.

3. Непрямая калориметрия может быть рекомендована в качестве эле-

мента мониторинга адекватности анестезии при некоторых хирургических

вмешательствах.

4. Управление анальгетическим компонентом анестезии по концентра-

ции и его контроль с помощью непрямой калориметрии и/или хирургического

плетизмографического индекса повышает качество анестезиологической защи-

ты организма от хирургического воздействия и может быть рекомендовано к

практическому применению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мониторирование стресс-реакции при проведении анестезии / Д.Г.

Герасимов, А.Ю. Елизаров, И.И. Тупицын, А.В. Щеголев, И.И. Фаизов // Вест-

ник СПбГУ-2013. – серия 11: медицина, т.4 – С. 163-170.

2. Елизаров, А.Ю. Мембранный сепараторный интерфейс для масс-

спектрометрического анализа плазмы крови/ А.Ю. Елизаров, Д.Г. Герасимов //

Письма в журнал технической физики – 2014. – т. 40, 17 – С. 54-59.

27

3. Герасимов, Д.Г. Непрямая калориметрия как метод интраоперацион-

ного мониторинга/ Д.Г. Герасимов, Д.А. Аверьянов // Сборник тезисов VI Бе-

ломорского симпозиума. – Архангельск. – 2015. – стр.32-36

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДср

артериальное давление среднее

БСИ

биспектральный индекс

ИМТ

индекс массы тела

ИЭ

индекс энтропии

МСИ

мембранный сепараторный интерфейс

ПАД

полупроводниковые адсорбционные датчики

ТВА

тотальная внутривенная анестезия

ФК

фармакокинетический

ЧСС

частота сердечных сокращений

ASA

American Society of Anesthesiologists (американское общество

анестезиологов)

ppb

частей на миллиард

SPI

хирургический плетизмографический индекс (surgical pleth

index)

VO2

потребление кислорода



Похожие работы:

«КОЗЛОВ Константин Вадимович ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, НАБЛЮДЕНИЕ И ЭКСПЕРТИЗА В ВОЕННО-МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ 14.01.09 инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учѐной степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования Военномедицинская академия имени С. М. Кирова МО РФ Научный...»

«ЯКОВЛЕВА Екатерина Евгеньевна ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛУОРЕНКАРБОНОВОЙ И α-ОКСИФЛУОРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2015 2 Работа выполнена в отделе нейрофармакологии имени С.В. Аничкова Федерального государственного бюджетного научного учреждения Институт экспериментальной медицины Научный руководитель: доктор биологических...»

«АЗИМОВА САОДАТ МУСТАФОЕВНА ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ В И С В ТАДЖИКИСТАНЕ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ) 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Душанбе – 2015 Работа выполнена в ГУ Институт гастроэнтерологии Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан Научные консультанты: академик АН и АМН МЗ и СЗН Республики Таджикистан, доктор медицинских наук,...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.