авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

Васильева Марина Евгеньевна

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ГИДРОЦЕФАЛИИ

У НОВОРОЖДЕННЫХ

С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА

14.03.02 – патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Саратов - 2015

Перетятко Любовь Петровна.

заслуженный врач РФ

Официальные оппоненты:

Цинзерлинг

Всеволод

Александрович

доктор

медицинских

наук,

профессор, ФГБОУ «Санкт-Петербургский государственный университет»,

кафедра патологии медицинского факультета, профессор кафедры;

Власюк Василий Васильевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ

«Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-

биологического

агентства»

Минздрава

России,

отдел

тканевых

и

патоморфологических методов исследования, руководитель отдела.

Ведущая

организация

Государственное

бюджетное

образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский

2

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении

«Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени

В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор,

государственный педиатрический медицинский университет»

здравоохранения Российской Федерации.

Министерства

Защита состоится «____»____________2015 г. в ___ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.094.01 при ГБОУ ВПО

Саратовский ГМУ

им. В.И. Разумовского Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов,

ул. Большая Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский

ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России и на сайте организации

http://sgmu.ru

Автореферат разослан «___» ______________2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Маслякова Г.Н.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования. Врожденные пороки развития,

наряду с гестационной незрелостью и внутриутробными инфекциями,

занимают одно из лидирующих мест в структуре

младенческой смертности

(Жилюк М.А. с соавт. 2011; Стародубов В.И., Суханова Л.П., 2012; Kurinczuk

J.J., et al., 2011; Yu Z. et al., 2011; Corsello G., Giuffrè M. 2012; Knowles R.L. et

al., 2012;). Частота встречаемости врожденной гидроцефалии (ГЦ) по

сведениям Российского регистра составляет 0,1–40,88‰, согласно данным

EUROCAT – 0,01–0,78‰, по мнению Zahl S.M., Wester K. (2008), – 0,15 – 3 на

1000 родившихся живыми детей. Только 35% случаев врожденной ГЦ

диагностируется в пренатальном периоде (Breuning-Broers J.M., 2014).

Сведения из научных публикаций свидетельствуют о многофакторности

этиологии врожденной ГЦ: хромосомные мутации, персистенция вирусной

инфекции во внутриутробном периоде, интранатальные внутрижелудочковые

кровоизлияния (ВЖК) (Ивахнишина Н.М., 2009; Островская О.В. с соавт., 2010;

Munch T.N. et al., 2012). Формирование постгеморрагической ГЦ у

новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) происходит из-за

особенностей герминативного матрикса (ГМ) и сосудов перивентрикулярной

зоны (Афанасьев Ю.И., 2012; Vela-Huerta M.M., 2009; Leschik J., 2013).

Сегодня отсутствуют данные, отражающие динамику морфологических

изменений герминативного матрикса и неокортекса при формировании

гидроцефалии в условиях прогрессирования вентрикуломегалии (ВМ).

Цель исследования: выявить структурные изменения в герминативном

матриксе и неокортексе у новорожденных с экстремально низкой массой тела

при

гидроцефалии и разработать алгоритм исследования головного мозга,

гестационные параметры зрелости

дифференциально-диагностические

вентрикуломегалии.

Задачи исследования:

неокортекса и герминативного матрикса и

критерии

гидроцефалии

и

1. Изучить структурные особенности герминативного матрикса и неокортекса

в области средней трети верхней лобной, передней трети прецентральной

извилины и проксимальном отделе нижней теменной дольки у новорожденных

с экстремально низкой массой тела без дилатации вентрикулярной системы

уровнях

2. Разработать гестационные критерии зрелости герминативного матрикса и

неокортекса головного мозга у новорожденных с экстремально низкой массой

тела без вентрикуломегалии и гидроцефалии.

3. На основании результатов комплексного морфологического исследования

выявить структурные изменения в герминативном матриксе и неокортексе в

проекциях передних, задних рогов и центральных отделов боковых желудочков

при формировании

ненаследственной гидроцефалии у новорожденных с

экстремально низкой массой тела.

4.

С

морфологических

позиций

обосновать

стадии

формирования

ненаследственной гидроцефалии у новорожденных с экстремально низкой

массой тела.

5. Разработать алгоритм исследования головного мозга при патологии

вентрикулярной

системы

и

дифференциально-диагностические

критерии

гидроцефалии и вентрикуломегалии.

Научная новизна исследования:

1. Впервые у

новорожденных с ЭНМТ с прогрессирующей ВМ изучена

определенная последовательность дилатации боковых желудочков (БЖ)

(задние рога – центральная часть – передние рога).

2. Впервые у новорожденных с ЭНМТ показан переход ВМ боковых отделов

желудочков в ГЦ.

3. Установлена динамика морфологических и функциональных изменений в ГМ

и неокортексе на различных стадиях формирования ГЦ.

4. Уточнена этиология ГЦ в исходе прогрессирования ВМ у новорожденных с

ЭНМТ.

Практическая

значимость

работы.

Установлены

гестационные

морфологические критерии зрелости ГМ и неокортекса у новорожденных 22–27

недель

гестации,

разработаны

морфологические

дифференциально-

диагностические критерии ВМ и ГЦ и алгоритм исследования больших

полушарий головного мозга при

ВМ, трансформирующейся в

ГЦ у

новорожденных с ЭНМТ.

4

головного мозга на органном, тканевом, клеточном, субклеточном

структурной организации.

алгоритм

соответствие

исследования головного мозга, включающий визуализацию,

гирификации

сроку

гестации,

органометрию,

инъекцию

иссечение

вентрикулярной

системы

раствором

окрашенного

желатина,

материала из зон проекции отделов

БЖ, гистологическое исследование,

гистометрию неокортекса и ГМ, кариометрию глиобластов, расчет индекса

экспрессии S-100 в перивентрикулярной зоне и BDNF в наружном пирамидном

слое неокортекса;

гистометрические параметры

ГМ и неокортекса: при

соотношении

ширины ГМ к ширине неокортекса равном 2:1 диагностируют ГЦ (пат. на

изобретение № 2422805 от 27.06.2011 г.);

иммуногистохимическую идентификацию S-100: при экспрессии S-100 в

50% глиобластов перивентрикулярной зоны и более диагностируют ГЦ (пат.

на изобретение № 2432574 от 27.10.2011 г.);

морфологические диагностические критерии

ГЦ различной этиологии

(УМТ «Морфологическая диагностика врожденной внутренней гидроцефалии»,

ФС № 2009/404 от 17 декабря 2009 г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Факторами, способствующими прогрессированию ВМ у новорожденных с

ЭНМТ

являются

вирусы

(ВПГ

II

типа,

ЦМВ,

Эпштейна-Барра),

персистирующие

в

структурах

головного

мозга

при

гематогенном

трансплацентарном инфицировании, а также нарушения церебрального

кровообращения с формированием ВЖК различной степени.

2. Вентрикуломегалия, проявляющаяся только дилатацией задних рогов

БЖ,

5

Для диагностики ГЦ у новорожденных с ЭНМТ врачу-патологоанатому

следует использовать:

при устранении этиологических факторов на данном этапе формирования

является обратимым состоянием.

ГЦ

Внедрение

результатов

исследования

в

практику.

Материалы

диссертационного исследования вошли в усовершенствованные медицинские

технологии

«Морфологическая

диагностика

врожденной

внутренней

гидроцефалии», ФС № 2009/404 от 17 декабря 2009 г., «Морфологическая

диагностика вентрикуломегалии у плодов и новорожденных с экстремально

6

низкой массой тела», ФС № 2011/291 от 26.09.2011 г. Материалы, изложенные

в усовершенствованных медицинских технологиях, используются в работе 39

патологоанатомических отделений различных регионов России. Внедрение

подтверждено приложенными к диссертации 39 актами.

По результатам диссертационного исследования получено три патента на

изобретения: «Способ морфологической диагностики вентрикуломегалии у

плодов и новорожденных» (патент на изобретение № 2422086 от 27.06.11 г.),

«Способ дифференциальной диагностики вентрикуломегалии и гидроцефалии у

плодов и новорожденных» (патент на изобретение № 2432574 от 27.10.2011 г.),

«Способ дифференциальной диагностики вентрикуломегалии и гидроцефалии у

плодов и новорожденных 22–27 недель гестации» (патент на изобретение

№ 2422805 от 27.06.2011 г.).

Апробация диссертационного материала. Основные положения работы

доложены и обсуждены на региональной конференции «Научно-исследова-

тельская деятельность в классическом университете ИвГУ» (Иваново, 2012),

V съезде Российского общества детских патологов (Зеленогорск, 2012),

V Всероссийской конференции иммунологии и репродукции (Иваново, 2012),

XVI конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2012),

конференции молодых ученых в ФГБУ «Ив. НИИ М и Д им. В.Н. Городкова»

(Иваново, 2012, 2013), региональной конференции молодых ученых в ИГМА

(Иваново, 2012, 2013), XIV Всероссийском научном форуме "Мать и дитя"

(Москва, 2013).

Личное участие автора. Автором проведены сбор материала, инъекции

вентрикулярной системы раствором окрашенного желатина, гистологическое,

морфометрическое,

ИГХ,

электронномикроскопическое

исследования,

статистическая обработка, анализ и обобщение полученных данных.

Публикация

результатов

исследования.

По

результатам

диссертационного исследования опубликовано 26 работ, из них 7 – в журналах,

рецензируемых ВАК РФ. Получено 3 патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 182 листах

печатного текста. Состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы,

главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав собственных

Библиографический указатель включает

отечественных и 80 зарубежных.

188 источников, в том числе 108

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалом для

исследования служил головной мозг 85 новорожденных с ЭНМТ, родившихся

в отделениях ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт

материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России. В соответствии

с поставленной целью основную группу составил головной мозг живо - и

мертворожденных новорожденных с дилатацией различных отделов БЖ (55

объектов). В группу сравнения вошли объекты головного мозга без дилатации

вентрикулярной системы и пороков развития ЦНС (30 объектов). В

зависимости от степени дилатации БЖ основная группа была разделена на три

подгруппы: изолированная вентрикуломегалия задних рогов (ИВМЗР) боковых

желудочков (20 объектов), сочетанная ВМ задних рогов и центральной части

БЖ (20 объектов), внутренняя ГЦ с дилатацией всех отделов БЖ и атрофией

вещества головного мозга (15 объектов).

Комплексное морфологическое исследование материала осуществляли на

органном,

тканевом,

клеточном,

субклеточном

уровнях

структурной

организации

(табл.1).

Материал

для

гистологического

исследования

фиксировали в 10%-м растворе нейтрального формалина, для иммуно-

гистохимического – в забуференном формалине, для электронной микроскопии

– в фиксаторе Караганова. Гистометрию осуществляли на оцифрованных

7

исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических

рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 16 таблиц, 51 рисунок.

препаратах с использованием автоматизированной программы

МастерМорфология–4».

«Видеотест-

Таблица 1

Методы исследования на разных уровнях структурной организации

Уровень

структурной

Материал

Методы исследования

Новорожденные

организации

Организ-

менный

Органный

Головной мозг

Тканевый

Неокортекс, ГМ

Нейроны,

Иммуногистохимическое исследование

глиобласты

BDNF, S-100

Клеточный

Внутриклеточ

Нейроны,

ТЭМ: полутонкие с окраской метиленом-

ный

глиобласты

азур II-фуксином и ультратонкие срезы.

Экспрессию нейротрофического фактора роста головного мозга (BDNF) и

маркера астроглии S-100 в препаратах оценивали полуколичественным

способом в 100 клетках в 10 полях зрения при увеличении х 400. Индекс

экспрессии (ИЭ) факторов рассчитывали по формуле ИЭ = Σ Р(i)·i/100, где i –

интенсивность окрашивания в баллах от 0 до 3; Р(i) – процент структур,

окрашенных с разной интенсивностью. Цифровой материал обработан

статистическими методами с использованием Excel-2010 и «STATISTIСA 6» с

определением непараметрических критериев Манна–Уитни, Краскелла–Уолиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

8

1. Визуальное изучение

2. Антропометрия новорожденных

1.Макроскопическое

изучение

(оценка

соответствия гирификации головного мозга

сроку гестации, описание патологических

очагов

2. Органометрия. Определение массы и

измерение линейных параметров головного

мозга,

ширины

отделов

БЖ

на

горизонтальном срезе больших полушарий,

проведенном через зрительные бугры на

уровне спайки мозга.

3. Введение в вентрикулярную систему

окрашенного раствора желатина с целью

выявления

обструкции

ликворвыводящих

путей

1.Гистологический метод: окраска

гематоксилином и эозином, по методу

Ниссля

2. Гисто- и цитометрия: толщина неокортекса

и ГМ, периметр ядер глиобластов и сосудов

перивентрикулярной

зоны

в

проекции

средней трети верхней лобной извилины,

передней трети прецентральной извилины,

проксимального отдела нижней теменной

дольки

22 недели,

23 недели,

24 недели,

25 недель,

n = 1

n = 5

n = 3

n = 3

9

Структурные особенности больших полушарий головного мозга и отделов

боковых желудочков у новорожденных с ЭНМТ

без дилатации вентрикулярной системы

Конвекситальная,

медиальная

и

базальная

поверхности

больших

полушарий

головного

мозга

по

мере

увеличения

срока

гестации

видоизменяются за счет преобразования рельефа коры и формирования

извилин. У новорожденных с ЭНМТ завершение формирования борозд первого

порядка происходит до 27-й недели гестации (табл. 2).

Таблица 2

Последовательность формирования борозд на поверхностях больших

полушарий головного мозга у новорожденных с ЭНМТ в группе сравнения

26-27

недель,

n = 18

Все

ранее

перечислен-

ные борозды

и

извилины

первого

порядка

Борозды

мозолистого

тела, шпорная,

поясная,

теменно-

затылочные,

центральная,

латеральная,

нижне -

височная,

обонятельная,

возвратная,

зрительные

Верхняя

Постцентраль-

и нижняя

ная, верхняя

лобные

височная

борозды

борозды

Прецентраль-

ная борозда

На горизонтальном срезе больших полушарий, выполненном на уровне

спайки свода через зрительные бугры, передние рога, центральная часть и

задние рога БЖ имеют узкий просвет шириной от 1 до 5 мм.

В срок 22–25 недель гестации неокортекс представлен I–III клеточными

слоями, состоящими из упорядоченных в вертикальные колонки нейронов. В

каждой исследуемой зоне установлены особенности строения коры. Так, в

области прецентральной извилины наиболее сформирован пирамидный слой, в

средней трети верхней лобной извилины и проксимальном отделе нижней

теменной дольки – зернистый слой. Нейроны крупные с минимальным объемом

цитоплазмы и мелкодисперсным эухроматином в ядрах. Первый, молекулярный

10

или плексиморфный слой на 22-й неделе гестации не разделен на подслои,

поэтому един по структуре. Разделение молекулярного слоя на два подслоя

происходит на 23-й неделе внутриутробного развития. Наружный, или

густоклеточный подслой отличается скоплением клеток Кахаля–Ретциуса.

Внутренний, или редкоклеточный, подслой включает преимущественно

нервные отростки и единичные группы нервных клеток. Нейроны второго слоя

небольшие по размерам с округлыми ядрами и малым объемом цитоплазмы. В

цитоплазме нейронов изучаемых зон не обнаружено тигроидного вещества при

окраске по Нисслю, что свидетельствует о незавершенной дифференцировке

нейронов. Начиная с 25-й недели внутриутробного развития в третьем слое

неокортекса

выявляются

единичные

пирамидные

нейроны

и

модули,

включающие 2–3 параллельные цепочки клеток, профили капилляров и

отростки нервных клеток. Четвертый, или внутренний зернистый слой имеет

вид неравномерной и различной по толщине полосы и формируется на 27-й

неделе гестации только в области прецентральной извилины. Внутренний

пирамидный и мультиформный слои неокортекса в изучаемые сроки гестации

визуализируются как единая структура.

Герминативный

матрикс

представлен

равномерно

плотно

расположенными

относительно

друг

друга

мономорфными

нейро-

и

глиобластами. Клетки отличаются друг от друга эухроматичными («светлые») и

гетерохроматичными («темные») ядрами. Периметр ядер глиобластов в

изучаемых

отделах

составил

в

среднем

92,203

(86,535–97,037)

мкм.

Субэпендимально расположены сосуды капиллярного типа с широким

просветом и тонкими стенками. Периметр сосудов равен 185,816 (148,553–

218,231) мкм.

В наружном пирамидном слое неокортекса больших полушарий

головного мозга обнаружена экспрессия BDNF, которая представлена

умеренным

коричневым

окрашиванием

цитоплазмы

нейронов.

В

проксимальном отделе нижней теменной дольки ИЭ BDNF составил 2,000

(1,800–2,100) усл. ед., в передней трети прецентральной извилины – 2,400

(2,300–2,500) усл. ед. (р≤0,05), в средней трети верхней лобной извилины, как и

11

в проксимальном отделе нижней теменной дольки, ИЭ равен 2,000 (1,900–

2,100) усл. ед.

Экспрессия S-100 в ГМ выявлена в виде слабого окрашивания

цитоплазмы глиобластов. В области задних рогов БЖ индекс экспрессии

протеина S-100 составил 0,03 (0,03–0,04) усл. ед., в центральной части БЖ ИЭ

протеина равен 0,04 (0,04–0,05) усл. ед., в области передних рогов БЖ ИЭ

составил 0,02 (0,02–0,03) усл. ед.

Изучение неокортекса на субклеточном уровне позволило выявить

некоторые ультраструктурные особенности нервных клеток, формирующих

кору. Ядра нейронов II–III цитоархитектонических слоев крупные, центрально

расположенные,

округлые

по

форме,

с

равномерно

распределенным

эухроматином и мелкими скоплениями гетерохроматина под кариолеммой.

Перинуклеарно в цитоплазме локализуются немногочисленные цистерны

гранулярного эндоплазматического ретикулума (ГЭПР) и митохондрии. В

нейронах прецентральной извилины, по сравнению с лобной извилиной и

нижней теменной долькой, на 25-й неделе гестации выявлено увеличение

объема цитоплазмы и количества органелл. В глиобластах определяется

эухроматизация ядер, хорошо развиты ГЭПР и формирующиеся отростки

нервных клеток. Ядра большинства глиобластов расположены эксцентрично, в

цитоплазме

матриксом.

клеток

определяются

митохондрии

с

конденсированным

Морфологические критерии зрелости головного мозга

новорожденных с ЭНМТ

Комплексное

морфологическое

исследование

изучаемых

отделов

головного мозга на разных уровнях структурной организации позволило

обосновать следующие критерии зрелости головного мозга новорожденных с

ЭНМТ:

1. Морфологические критерии:

определенная

последовательность

формирования

борозд

I

порядка,

являющихся

полушарий;

одной из морфологических характеристик каждой из долей

12

– прогрессирующее увеличение массы и линейных размеров головного мозга,

достигающих к 27-й неделе развития следующих параметров: масса больших

полушарий – 182,0±5,0 г, длина – 81,0 ± 3,0 мм, ширина – 66,0±1,0 мм, высота –

52,0±2,0 мм;

– ширина передних, задних рогов и центральной части БЖ не более 0,5 см на

горизонтальном срезе больших полушарий.

2. Гистологические критерии зрелости неокортекса:

– завершенное формирование к 25-й неделе внутриутробного развития I–III

цитоархитектонических слоев, формирование IV слоя к 27-й неделе гестации;

– вертикальная ориентация нейронов во II и III слоях, группирующихся в

колонки на 25-й неделе гестации;

– формирование на 25-й неделе гестации в наружном пирамидном слое

прецентральной извилины клеток Беца;

– образование к 25-й неделе гестации в области прецентральной извилины

структурно-функциональных единиц – модулей;

– достоверное (р = 0,04) повышение экспрессии BDNF в цитоплазме нейронов

наружного пирамидного слоя прецентральной извилины.

3. Гистологические критерии зрелости ГМ:

– глиобласты с эксцентричной локализацией эу- и гетерохромных ядер;

– периметр ядер глиобластов составляет 92,203 (86,535–97,037) мкм;

– субэпендимальная локализация сосудов капиллярного типа с периметром

равным 185,816 (148,553–218,231) мкм.

Структурные изменения в вентрикулярной системе, неокортексе

и герминативном матриксе у новорожденных с ЭНМТ

при изолированной вентрикуломегалии задних рогов боковых желудочков

Поверхность больших полушарий представлена бороздами и извилинами

первого порядка, сроки формирования борозд совпадают с таковыми в группе

сравнения. Средняя ширина различных отделов БЖ представлена в табл.3.

Передние рога

Центральная часть

Задние рога

(средняя треть верхней

(передняя треть

(проксимальный отдел

лобной извилины)

прецентральной

нижней теменной

извилины)

дольки)

основная

группа

основная

группа

основная

группа

группа,

сравнения,

группа,

сравнения,

группа,

сравнения,

n = 20

n = 30

n = 20

n = 30

n = 20

n = 30

2,000

2,000

4,000

3,000

8,000*

4,000

(1,000–

(1,000–

(3,000–

(2,000–

(6,000–

(4,000–

2,000)

2,000)

4,000)

3,000)

8,000)

5,000)

р = 0,007

Параметр

Ширина

(мм)

* Статистическая достоверность различий (U-критерий Манна–Уитни).

В 40% (8 случаев) в области теменных долей больших полушарий были

диагностированы субарахноидальные кровоизлияния (САК), в 60% (12 случаев)

– субэпендимальные очаговые кровоизлияния в центральной части и задних

рогах БЖ. Структура неокортекса при

ИВМЗР БЖ соответствует сроку

гестации. Как и в группе сравнения, к 25-й неделе гестации сформированы

молекулярный, наружние зернистый и пирамидный

цитоархитектонические

слои с началом дифференцировки внутреннего зернистого слоя. Выявленные

структурные изменения ГМ в центральной части БЖ заключаются в

количественном увеличении глиобластов со светлыми ядрами, их зонализации

на границе с белым веществом, а так же в формировании клеточных

периваскулярных «муфт». Толщина ГМ в области дилатированных задних

рогов меньше аналогичного параметра группы сравнения и составляет 490,286

(403,725–678,534) мкм (р = 0,001).

При ИВМЗР в 25% случаев диагностирован перивентрикулярный

энцефалит, который в 60% вызван вирусами ВПГ-2 и ЦМВ.

На ультраструктурном уровне в цитоплазме нейронов прецентральной

извилины выявлена гиперплазия митохондрий и элементов ГЭПР, что

13

Таблица 3

Сравнительные параметры ширины различных отделов боковых

желудочков у новорожденных с ЭНМТ,

имеющих изолированную вентрикуломегалию задних рогов

Отделы боковых желудочков

основ

гр.

ИВМ

основ

гр.

ИВМЗ

Основ

гр.

ИВМ

ная

срав

ЗР

ная

срав

Р

ная

срав

ЗР

n = 20

нения

БЖ

n = 20

нения

БЖ

n=20

нения

БЖ

14

сопряжено с достоверным повышением экспрессии BDNF (ИЭ BDNF = 2,700

(2,500–2,700) усл. ед., р = 0,007). В области дилатированных задних рогов БЖ в

ГМ кариолемма глиобластов с неровными контурами за счет формирования

многочисленных инвагинатов ядерной оболочки в карио- и цитоплазму.

Очаговый глиоз в перивентрикулярной зоне сопровождается повышением

экспрессии протеина S-100 (ИЭ S-100 =1,100 (1,000-1,100) усл. ед., р = 0,005).

Патоморфологические особенности больших полушарий, вентрикулярной

системы, неокортекса и герминативного матрикса боковых желудочков

головного мозга у новорожденных с ЭНМТ при вентрикуломегалии

задних рогов и центральной части боковых желудочков

В группе с сочетанной ВМ задних рогов и центральной части БЖ в 35%

случаев встречались ВЖК 1–2 степени, в 15% случаев – САК. При оценке

гирификации в 20% случаев была установлена задержка формирования

постцентральной

извилины.

В

компонентах

вентрикулярной

системы

достоверно изменяется ширина центральной части БЖ (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная ширина различных отделов боковых желудочков

у новорожденных с ЭНМТ при сочетанной вентрикуломегалии

задних рогов и центральной части боковых желудочков

Отделы боковых желудочков

передние рога

центральная часть

задние рога

(средняя треть верхней

(передняя треть

(проксимальный отдел

лобной извилины)

прецентральной

нижней теменной

извилины)

дольки)

Парам

етр

n = 30

n = 20

n = 30

n =20

n=30

n=20

Шири

4,000

2,000

2,000

7,500

3,000

4,000

9,000

4,000

8,000

на

3,000–

1,000–

1,000–

7,000–

2,000-

3,000–

8,000–

4,000–

6,000–

(мм)

5,000

2,000

2,000

8,000

3,000

4,000

9,000

5,000

8,000

р =

р =

0,001*

0,0002

*

* Статистическая достоверность различий (U-критерий Манна–Уитни).

15

Установлено, что при ВМ задних рогов и центральной части БЖ в 60%

случаев кора головного мозга находится в состоянии ретардации, поскольку к

27-й неделе гестации в неокортексе сформированы только два слоя

(молекулярный и наружный зернистый). В цитоплазме нейронов расположены

вакуолизированные

митохондрии

с

деструкцией

матрикса

и

фрагментированные

мембраны

ГЭПР.

Структурные

изменения

сопровождаются снижением ИЭ BDNF в нейронах до 1,900 (1,80-01,900) усл.

ед., р = 0,006.

Герминативный матрикс при ВМ задних рогов и центральной части БЖ

не имеет признаков зонализации. Среди глиобластов преобладают клетки с

гетерохромными

ядрами.

Наряду

с

инвагинатами

кариолеммы

и

гиперхроматизацией ядер в цитоплазме глиобластов выявлено набухание

митохондрий с деструкцией крист. Глиоз в перивентрикулярной зоне

дилатированных отделов БЖ сопровождается увеличением экспрессии S-100

(ИЭ S-100 = 1,100 (1,000–1,100) усл. ед., р = 0,008). При сочетанной ВМ в 15%

случаев диагностирован продуктивный менингит, в 35% – перивентри-

кулярный энцефалит, вызванные в 71% случаев вирусами из группы

герпетических (ВПГ-2, ЦМВ, Эпштейна–Барра).

Патоморфологические изменения больших полушарий, вентрикулярной

системы, неокортекса и герминативного матрикса у новорожденных

с ЭНМТ при дилатации задних рогов, центральной части

и передних рогов боковых желудочков (гидроцефалия)

У

новорожденных

с

ГЦ

обнаружены

признаки

внутричерепной

гипертензии, включающие усиленный венозный рисунок кожных покровов

головы, достоверное увеличение окружности головы при сопоставлении с

подобным параметром группы сравнения (р = 0,01). Кости черепа истончены и

податливы, большой родничок увеличен в размерах до 45,0±11,0 мм и 50,0±5,0

мм и выбухает относительно костей черепа. Во всех наблюдениях сагиттальный

шов расширен до 11,0±3,0 мм, лямбдовидный и венечный – до 8,0±1,0 мм. На

височных

костях

в

области

пирамид

в

60%

случаев

определяются

«пальцевидные» вдавления. В 33% случаев выявлены ВЖК 3-й степени с

передние рога

центральная часть

задние рога

(средняя треть верхней

(передняя треть

(проксимальный отдел

лобной извилины)

прецентральной

нижней теменной

извилины)

дольки)

Пара

метр

гр. с

гр. сравне

гр. с

гр. сравне

гр. с

гидроце

ния

гидроце

ния

гидроце

фалией

n = 30

фалией

n = 30

фалией

n = 15

n = 15

n = 15

гр. сравне

ния

n = 30

Шири

16,000*

2,000

19,000*

3,000

28,000*

4,000

на

(13,000-

(1,000-

(18,000-

(2,000-

(26,000-

(4,000-

(мм)

18,000)

2,000)

20,000)

3,000)

32,000)

5,000)

р=0,0083

р =

р =

0,00241

0,000031

* Статистическая достоверность различий (U-критерий Манна–Уитни).

В неокортексе в 66,6 % случаев завершена дифференцировка только I – II

цитоархитектонических слоев, что свидетельствует о ретардации развития коры

головного мозга. Толщина неокортекса в области прецентральной извилины

уменьшена до 1084,385 (1032,063–1112,729) мкм (р = 0,01).

Наряду с кариопикнозом и кариорексисом ядер нейронов в коре,

подтвержденных кариометрией (83,297 (78,113–91,301) мкм, р = 0,04),

уменьшен объем цитоплазмы и количество органелл в нейронах, выражен

перицеллюлярный

отек.

Ультраструктурные

изменения

сопровождаются

минимальной экспрессией BDNF в нейронах (ИЭ BDNF = 1,700 (1,600–1,700)

усл. ед., р = 0,0008).

Достоверно уменьшена толщина ГМ (381,943 (298,952–437,231) мкм, р =

0,002). Герминативный матрикс представлен глиобластами с гиперхромными

16

тампонадой сгустками крови полостей III и IV желудочков, мозжечковой

цистерны. При ГЦ нарушена последовательность гирификации коры, в 66,6%

наблюдений выявлено отставание формирования борозд первого порядка на 4

недели и сглаженность извилин. Ширина всех отделов вентрикулярной системы

превышает 10 мм (табл. 5). Вещество головного мозга во всех отделах

вентрикулярной системы истончено.

Таблица 5

Сравнительная ширина различных отделов боковых желудочков

головного мозга у новорожденных с ЭНМТ при гидроцефалии

Отделы боковых желудочков

дифференциально-диагностические

поствоспалительной ГЦ.

критерии

постгеморрагической

и

Для постгеморрагической ГЦ характерно:

– соответствие стратификации коры гестационному возрасту новорожденного

и сроку реализации травматического фактора;

– выраженный периваскулярный, перицеллюлярный отек;

– кариопикноз и кариорексис ядер нейронов и нейроглии.

Поствоспалительной ГЦ свойственны:

– замедление дифференцировки неокортекса;

– перивентрикулярный глиоз белого вещества;

– воспалительная инфильтрация перивентрикулярной зоны.

Выводы

1. Структурными особенностями неокортекса в проекции различных отделов

боковых желудочков у новорожденных с экстремально низкой массой тела без

вентрикуломегалии являются завершение формирования к 25-й неделе на

поверхности

больших

полушарий

борозд

I

порядка,

I–III

цитоархитектонических слоев, вертикальных клеточных колонок и модулей,

дифференцировка клеток Беца в наружном пирамидном слое. Сравнительное

повышение индекса экспрессии BDNF до 2,4 усл. ед., дифференцировка

пирамидных клеток к 25-й неделе гестации, увеличение объема цитоплазмы и

органелл в нейронах свидетельствуют об опережающем формировании

двигательной зоны коры неокортекса. Средняя толщина герминативного

матрикса в области прецентральной извилины равна 705,362 мкм с

равномерным распределением глиобластов, субэпендимальным расположением

17

пикнотичными ядрами, выражены периваскулярный и перицеллюлярный отеки.

Распространенный глиоз белого вещества головного мозга сочетается с

максимальной экспрессией S-100 (ИЭ S-100 =1,600 (1,500–1,600) усл. ед., р =

0,004).

Гидроцефалия сочетается с перивентрикулярным энцефалитом в 66,6%

случаев, при этом у 40% энцефалит вызван ВПГ-2 и ЦМВ. Принимая во

внимание

различную

этиологию,

необходимо

выделить

следующие

18

сосудов,

дифференцирующейся

астроглией

с

индексом

экспрессии

нейроспецифического белка S-100 равным 0,04 усл. ед.

2. Гестационными критериями зрелости неокортекса и герминативного

матрикса у новорожденных с экстремально низкой массой тела без дилатации

боковых

желудочков

являются

завершенное

формирование

I–III

цитоархитектонических слоев неокортекса, значение индекса экспрессии BDNF

– 2,4 усл. ед. в области прецентральной извилины, дифференцирующиеся

глиобласты, сосуды и профили отростков нервных клеток перивентрикулярной

зоны.

3.

Формирование

гидроцефалии

у

новорожденных

с

ЭНМТ

при

прогрессировании

вентрикуломегалии,

вызванной

воспалением

или

внутрижелудочковыми кровоизлияниями, осуществляется в три стадии.

Основанием

для

выделения

стадий

являются:

последовательная

и

прогрессирующая

дилатация

различных

отделов

боковых

желудочков,

постепенная атрофия неокортекса, увеличение экспрессии S-100 в астроглии,

снижение экспрессии BDNF в нейронах, ультраструктурные изменения в

нейронах и глиобластах.

4.

На

первой

стадии

формирования

гидроцефалии

(изолированная

вентрикуломегалия задних рогов) структурные изменения герминативного

матрикса заключаются в его зонализации в центральной части боковых

желудочков, уменьшении толщины в области задних рогов, очаговом глиозе,

увеличении индекса экспрессии S-100 до 1,1 усл. ед., инвагинации кариолеммы

глиобластов. На второй стадии (сочетанная вентрикуломегалия задних рогов и

центральной

части

боковых

желудочков)

уменьшается

толщина

герминативного матрикса в области дилатированных отделов боковых

желудочков за счет деструкции глиобластов; определяются глиоз, инвагинаты

кариолеммы глиобластов. На третьей стадии (гидроцефалия) уменьшается

толщина ГМ во всех отделах, прогрессирует глиоз, увеличивается экспрессия

S-100 до 1,6 усл. ед., определяется деструкция органелл в глиобластах.

В неокортексе в первую стадию увеличивается индекс экспрессии BDNF до

2,7 усл. ед., определяется гиперплазия митохондрий в нейронах; во вторую

стадию – ретардация неокортекса, уменьшение индекса экспрессии BDNF до

19

1,9 усл. ед., деструкция митохондрий; в третью стадию – атрофия от давления

вещества головного мозга с уменьшением толщины неокортекса до 1084,385

мкм на фоне дилатациии всех отделов боковых желудочков, уменьшение

индекса экспрессии BDNF, деструкция органелл нейронов, кариопикноз.

5. Дифференциально-диагностическими критериями гидроцефалии, в отличие

от вентрикуломегалии, у новорожденных с ЭНМТ являются дилатация всех

отделов боковых желудочков свыше 1,0 см, атрофия вещества головного мозга

до 0,3 см, ретардация гирификации и стратификации неокортекса, уменьшение

толщины неокортекса и герминативного матрикса, увеличение экспрессии S-

100

и

снижение

экспрессии

BDNF,

ультраструктурные

изменения

с

кариопикнозом нейронов и глиобластов, деструкцией органелл и отростков.

6. Алгоритм исследования головного мозга новорожденных с ЭНМТ при

гидроцефалии включает визуализацию, оценку соответствия гирификации

сроку

гестации,

органометрию,

инъекцию

вентрикулярной

системы,

особенности иссечения материала из зон проекции отделов боковых

желудочков,

гистологическое

исследование,

гистометрию,

кариометрию,

иммуногистохимическое

исследования.

(S-100,

BDNF)

и

электронномикроскопическое

Практические рекомендации

Для диагностики гидроцефалии у новорожденных с экстремально низкой

массой

тела

врачу-патологоанатому

следует

использовать

алгоритм

исследования головного мозга, гистометрические параметры герминативного

матрикса

и

неокортекса,

морфологические

диагностические

критерии

гидроцефалии,

дифференциально-диагностические

критерии

вентрикуломегалии и гидроцефалии, иммуногистохимические параметры.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Метод визуализации желудочков головного мозга плодов 22-40 недель

гестации

/

М.Е.

Васильева,

Е.В.

Проценко,

Л.П.

Перетятко

//

Морфологические ведомости. – 2009. – №1–2. – С. 103–105.

2. Структурные

особенности

герминативного

матрикса

у

плодов

и

новорожденных с ЭНМТ при постгеморрагической вентрикуломегалии / М.Е.

Васильева, Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко // Ежегодные Давиденковские

20

чтения. Актуальные проблемы клинической неврологии: материалы Всерос.

юбилейной науч.-практ. конф. – 2009. – С. 107–108.

3. Морфологическая характеристика неокортекса плодов и новорожденных при

наследственной и поствоспалительной гидроцефалии / Е.В. Проценко, М.Е.

Васильева// Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: материалы

науч.-практ. конф. Ч. 1: прил. к

журн. Вестник Российской военно-

медицинской академии. – 2009. – №1(25). – С. 290.

4. Морфологические особенности неокортекса плодов 22-28 недель гестации при

наследственной гидроцефалии / М.Е. Васильева, Е.В. Проценко // Актуальные

вопросы клиники, диагностики и лечения: материалы науч.-практ. конф. Ч. 1:

прил. к журн. Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2009. –

№1(25). – С. 290–291.

5. Алгоритм исследования головного мозга плодов и новорожденных 20-27

недель гестации с патологией центральной нервной системы / Е.В. Проценко,

М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Л.В. Круглова // Актуальные

вопросы патоморфологии заболеваний и экстремальных состояний: сб. науч. тр.

– 2010. –С. 32-39.

6. Патоморфология головного мозга плодов и новорожденных с ЭНМТ при

вентрикуломегалии / Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко, М.Е. Васильева //

Актуальные вопросы педиатрии, акушерства и гинекологии. – 2010. - №1. – С.

16-19.

7. Патоморфологические особенности неокортекса у плодов и новорожденных с

ЭНМТ при вентрикуломегалии / Е.В. Проценко, М.Е. Васильева // Актуальные

проблемы педиатрии: сб. матер. XIV конгресса педиатров России с

международным участием. – 2010. – С. 650.

8. Морфологические диагностические критерии внутриутробно приобретенной

вентрикуломегалии / Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко, М.Е. Васильева

//

Вестник морфологии. – 2010. – Т.16(2). – С. 353-357.

9. Патоморфология врожденной вентрикуломегалии / Е.В. Проценко, Л.П.

Перетятко, М.Е. Васильева // Архив патологии. – 2010. – Т.72 (№6).- С. 30-

32.

10.Особенности

экспрессии

протеина

S-100

в

различных

структурах

головного мозга плодов и новорожденных 22-40 недель гестации при

вентрикуломегалии и гидроцефалии / Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко, М.Е.

Васильева // Архив патологии. – 2012. – Т.74 (№1).- С. 32-34.

11.Патоморфология

герминативного

матрикса

и

неокортекса

при

вентрикуломегалии у плодов и новорожденных с ЭНМТ / М.Е. Васильева,

Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко // Врач-аспирант. – 2012. – №6.2(55). - С.

277-282.

12.Структурные изменения герминативного матрикса и коры головного мозга у

плодов с экстремально низкой массой тела при различных стадиях

вентрикуломегалии / М.Е. Васильева // Сб. матер. 92-й ежегодной итоговой

науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых. – 2012. – С. 115.

13.Структурные

особенности

герминативного

матрикса

у

плодов

и

новорожденных с ЭНМТ при вентрикуломегалии и врожденной гидроцефалии /

21

Е.В. Проценко, М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко // Материалы XVI Конгресса

педиатров России с международным участием. – 2012. – С. 623.

14.Патоморфологическая

характеристика

вентрикуломегалии

у

плодов

и

новорожденных с ЭНМТ / М.Е. Васильева, Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко //

Материалы V съезда Российского общества детских патологов. – 2012. – С. 197-

199.

15.Патоморфология гидроцефалии у плодов и новорожденных с ЭНМТ при

задержке развития тимуса / Е.В. Проценко, М.Е. Васильева, Л.В. Кулида //

Российский иммунологический журнал. – 2012. – Т. 6(14), № 2(1). – С.142-143.

16.Особенности экспрессии ММР-9 в структурах головного мозга плодов и

нворожденных 22–40 недель гестации при вентрикуломегалии и гидроцефалии

/ Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко, М.Е. Васильева // Детская медицина Северо-

Запада. – 2012. – Т. 3(№ 2). – С. 32-34.

17.Патоморфология вентрикуломегалии и врожденной гидроцефалии у плодов и

новорожденных с ЭНМТ / Е.В. Проценко, М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко //

Материалы VI Международного конгресса по репродуктивной медицине. –

2012. – С. 123.

18.Патоморфология

компенсированной

и

декомпенсированной

стадий

вентрикуломегалии у плодов 22–27 недель гестации / М.Е. Васильева //

Актуальные проблемы, медицинские и организационные технологии охраны

репродуктивного здоровья семьи:сб. научн. работ, посвященный 80-летию со

дня рождения В.Н.Городкова. – 2012. – С. 186–188.

19.Морфология перивентрикулярной герминативной зоны и неокортекса у плодов

и новорожденных гестационного возраста 22-40 недель / Е.В. Проценко, М.Е.

Васильева, Л.П. Перетятко // Сб. матер. II съезда детских врачей Ивановской

области. – 2013. – С. 69-71.

20.Ультраструктурные особенности глиобластов герминативного матрикса у

плодов и новорожденных с ЭНМТ при вентрикуломегалии и гидроцефалии /

М.Е. Васильева, Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко // Бюллетень ФЦСКЭ им.В.А.

Алмазова. – Прил. 2. – 2013. – С. 15.

21.Структурные

факторы

внутрижелудочковых

кровоизлияний

при

вентрикуломегалии новорожденных 22–27 недель гестации / М.Е. Васильева //

Вестник РГМУ. Спец. вып.: Материалы VI Международной конференции

молодых

ученых

«Современные

вопросы

акушерства,

гинекологии

и

перинатологии». – 2013. –№2. – С. 196.

22.Структурные изменения герминативного матрикса головного мозга у

плодов

и

новорожденных

с

вентрикуломегалией

и

врожденной

гидроцефалией / Е.В. Проценко, М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко, С.Б.

Назаров, А.И. Малышкина // Архив патологии. – 2014. – Т. 76. – № 3. – С.

9–12.

23.Морфологические изменения вентрикулярной герминативной зоны и

неокортекса больших полушарий головного мозга у плодов человека и

новорожденных с 22-й по 40-ю недели пренатального онтогенеза / Е.В.

Проценко М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко, А.И. Малышкина // Онтогенез.

– 2014. – Т. 45. – № 5. – С. 349-354.

22

24.Критерии

дифференциальной

морфологической

диагностики

вентрикуломегалии и гидроцефалии у плодов и новорожденных с ЭНМТ / Е.В.

Проценко, М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко // Мать и Дитя в Кузбассе. – 2014. –

№ 2 (57). – С. 104–108.

25.Ультраструктурная организация герминативного матрикса и неокортекса при

вентрикуломегалии и гидроцефалии у плодов и новорожденных с ЭНМТ / Е.В.

Проценко, М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко // Актуальные вопросы охраны

репродуктивного здоровья семьи в свете «концепции демографической

политики на период до 2025 года: матер. науч.-практ. конф. – 2014. – С. 84-87.

26.Особенности экспрессии рилина и BDNF в неокортексе у плодов и

новорожденных 22-40 недель гестации при вентрикуломегалии и гидроцефалии

/ Е.В. Проценко, М.Е. Васильева, Л.П. Перетятко // Актуальные вопросы

медицины в современных условиях: сб. науч.тр. по итогам межд.науч.-практ.

конф. – 2015. – С. 141–114.

Изобретения

1.

Пат.

2432574

Российская

Федерация,

МПК

G01N33/48.

Способ

дифференциальной диагностики вентрикуломегалии и гидроцефалии у плодов

и новорожденных / Проценко Е.В., Васильева М.Е., Перетятко Л.П., Кулида

Л.В.; заявитель и патентообладатель Ивановский науч. – исслед. ин–т

материнства и детства. – № 2010120333; заявл. 21.05.2010; опубл. 27.10.2011.

Бюл. № 30. – 8с.

2.

Пат.

2422805

Российская

Федерация,

МПК

G01N15/

02.

Способ

дифференциальной диагностики вентрикуломегалии и гидроцефалии у плодов

и новорожденных 22 -27 недель гестации / Проценко Е.В., Васильева М.Е.,

Перетятко Л.П., Кулида Л.В.; заявитель и патентообладатель Ивановский науч.

– исслед. ин–т материнства и детства. – № 2009142467; заявл. 19.11.2009;

опубл. 27.06.2011. Бюл. № 18. – 8с.

3.

Пат.

2422086

Российская

Федерация,

МПК

A61B5/103.

Способ

морфологической диагностики вентрикуломегалии у плодов и новорожденных /

Проценко Е.В., Васильева М.Е., Перетятко Л.П., Кулида Л.В.; заявитель и

патентообладатель Ивановский науч. – исслед. ин–т материнства и детства. – №

2009142470; заявл. 19.11.2009; опубл. 27.06.2011. Бюл. № 18. – 6с.

Список сокращений

БЖ – боковые желудочки

ВЖК – внутрижелудочковые кровоизлияния

ВМ – вентрикуломегалия

ВПГ-II типа – вирус простого герпеса II типа

ГМ – герминативный матрикс

ГЭПР – гранулярный эндоплазматический ретикулум

ГЦ – гидроцефалия

ИВМЗР – изолированная вентрикуломегалия задних рогов

ИГХ - иммуногистохимия

ИЭ – индекс экспрессии

САК – субарахноидальное кровоизлияние

23

ЦМВ – цитомегаловирусная инфекция

ЦНС – центральная нервная система

ЭНМТ – экстремально низкая масса тела

BDNF – нейротрофический фактор роста головного мозга

S-100 – нейроспецифический белок, маркер астроглии

24

Васильева Марина Евгеньевна

Патоморфология гидроцефалии

у новорожденных с экстремально низкой массой тела

14.03.02 – патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25.11. 2015 г. Формат издания 60х84 1/16.

Объем – 1 печ. л. Тираж 100. Заказ №

Отпечатано в типографии по адресу:



 
Похожие работы:

«МИКЕРОВ Анатолий Николаевич КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА УРОВЕНЬ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ В УСЛОВИЯХ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА 14.03.09 клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва – 2016 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет им. В.И....»

«АЛЕКСАНОВА ЕКАТЕРИНА МИЛЬТИАДОВНА РОЛЬ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ФОРМИРОВАНИИ ЭНДОМЕТРИОИДНЫХ КИСТ ЯИЧНИКОВ 14.01.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2015 доктор медицинских наук, профессор Геворкян Марианна Арамовна профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ доктор медицинских наук, профессор Дубровина Светлана Олеговна Ведущая...»

«ГРИБАКИНА ОКСАНА ГЕННАДЬЕВНА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АФОБАЗОЛА С МАРКЕРНЫМ СУБСТРАТОМ ИЗОФОРМЫ ЦИТОХРОМА Р450 CYP2C9 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2015 бюджетное научное изысканию новых Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение Научно-исследовательский институт по антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.