авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

Мешков Дмитрий Александрович

Складчатые полимерные глобулы как молекулярные машины: дизайн и

исследование структурно-динамических свойств методами компьютерного

моделирования.

Специальность 02.00.06 – «Высокомолекулярные соединения»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата физико-математических наук

Москва – 2015

Научный руководитель:

доктор

физико-математических

наук

Аветисов Владик Аванесович

Официальные оппоненты:

Рабинович Александр Львович

доктор

физико-математических

наук,

главный

научный

сотрудник

Института

биологии

Карельского

научного

центра

Российской академии наук

Потемкин Игорь Иванович

доктор

физико-математических

наук,

профессор

физического

факультета

Московского государственного университета

Федеральное государственное бюджетное

учреждение

науки

Институт

высокомолекулярных

соединений

Российской академии наук

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении

науки Институте химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии

наук

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится « 18 » февраля 2016 г. в __:__ на заседании

диссертационного совета Д 002.012.01 при Институте химической физики им. Н.Н.

Семенова РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект дом 38 корпус 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химической физики

им. Н.Н. Семенова РАН и на сайте http://www.chph.ras.ru/.

Автореферат разослан «__» _________ 2016 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 002.012.01

кандидат химических наук

Ладыгина Т.А.

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение.

Актуальность темы исследования. Данная диссертационная работа

посвящена дизайну складчатых полимерных глобул и исследованию их

структурно-динамических свойств методами компьютерного эксперимента.

В статистической физике полимеров (см., например, [1]), глобулой, как

правило, называют равновесное конденсированное состояние полимерной цепи,

фрагменты которой сохраняют клубковую конформацию. Такую полимерную

глобулу мы для удобства в дальнейшем будем называть «обычной». В отличие от

такой глобулы, полимерная цепь в складчатой глобуле находится не в клубковом,

а в глобулярном состоянии на всех масштабах рассмотрения (больше некоторого).

Как было теоретически предсказано А. Ю. Гросбергом, С. К. Нечаевым и Е. И.

Шахновичем [2], складчатое глобулярное состояние достигается в результате

образования иерархии незаузленных складок, в которой складки меньшего

масштаба самоподобным образом уложены в складки большего масштаба. Из-за

этой особенности складчатую глобулу часто называют фрактальной глобулой.

Актуальность

исследований

складчатого

глобулярного

состояния

определяется

несколькими

аспектами.

Во-первых,

общим

академическим

интересом, поскольку складчатое конденсированное состояние полимеров, его

особенности и условия формирования пока изучалось не так детально, как

обычное глобулярное состояние. Во-вторых, практическим интересом, который

проявляется сейчас к складчатой глобуле. В частности, недавно выяснилось, что

ДНК человека, которая имеет длину в несколько метров, уложена в микронном

ядре клетки именно складчатым образом [3]. Незаузленная складчатая укладка

ДНК оказывается единственно пригодной для быстрого и обратимого рефолдинга

очень длинной цепи ДНК при трансляции и транскрипции генетической

информации.

Примечательно, что белки тоже являются незаузленными глобуло-

подобными структурами, хотя белковые полимерные цепи несравненно короче

ДНК и обычно включают две-три сотни аминокислотных остатков. Биологические

3

роли ДНК и белков также различны. ДНК является носителем генетической

информации – важнейшую роль тут играют ее первичная структура и доступность

различных участков ДНК для копирования. Биологическая же роль белков

определяется биохимической функцией, которую они выполняют, способностью

этих структур осуществлять различные химические превращения, лежащие в

основе жизнедеятельности клетки. Селективность и точность, с которой белки

выполняют свои функции, столь высока, что их часто называют «молекулярными

машинами». Считается, что функциональная способность белковых молекул

обусловлена их пространственной структурой, которая, в свою очередь,

предопределена первичной структурой белка. Вместе с тем, динамике белковых

молекул также присущи свойства многомасштабности, иерархии и самоподобия

[4-5]. В этой связи возникает естественный вопрос – может ли складчатая глобула,

у которой этими свойствами наделена сама структура, иметь динамические

характеристики, типичные для биологических молекулярных машин? Этот вопрос,

по существу, и находится в центре данной диссертационной работы.

Наконец, возвращаясь к актуальности темы диссертации, следует отметить,

что вопрос о складчатых глобулах и молекулярных машинах может иметь

отношение

к

одной

из

фундаментальных

проблем

естествознания

возникновению

жизни.

Действительно,

если

окажется,

что

в

условиях

предбиологии складчатые полимерные глобулы могли играть роль «прото-

белков», то откроются перспективы для построения принципиально новых

сценариев возникновения жизни (см. например, [6]).

Цели и задачи работы

Общей целью работы являлось получение складчатых глобуло-подобных

структур из относительно коротких полимерных цепей методами компьютерного

моделирования и выявление структур, подобных по своим динамическим

характеристикам молекулярным машинам.

Конкретными задачами работы являлись:

1. Разработка

метода

идентификации

складчатой

конформации

полимерной цепи в условиях компьютерного эксперимента.

4

глобул путем иерархического коллапса полимерной

2. Разработка методов компьютерного дизайна складчатых глобуло-

подобных структур из относительно коротких полимерных цепей.

3. Компьютерный дизайн складчатых глобуло-подобных структур,

скрининг их структурных и динамических характеристик.

4. Селекция

складчатых

структур

с

динамическими

свойствами

молекулярной машины и оценка статистики их образования.

Научная новизна:

1. Впервые

предложено

теоретическое

описание

складчатых

конформаций полимерной цепи траекториями ультраметрического

случайного блуждания.

2. Впервые предложен метод идентификации складчатого состояния в

условиях компьютерного эксперимента, основанный на особых

топологических свойствах сети межзвенных контактов складчатой

глобулы.

3. Предложен оригинальный метод компьютерного дизайна складчатых

полимерных

цепи.

4. Впервые показано, что относительно короткие полимерные цепи в

складчатом состоянии по своим динамическим характеристикам

подобны белковым молекулярным машинам.

Теоретическая и практическая значимость диссертационной работы

обусловлена разработанными в работе оригинальными методами компьютерного

дизайна

складчатых

глобуло-подобных

структур

и

выявленными

их

динамическими характеристиками, открывающими возможность развития нового

подхода к конструированию искусственных молекулярных машин.

В

диссертационной

работе

использовались

следующие

методы

исследования:

1. Методы статистической физики полимеров.

2. Методы теории ультраметрических случайных процессов.

3. Методы компьютерного моделирования динамики многочастичных

структур (динамический континуальный метод Монте-Карло).

5

4. Методы компьютерного моделирования сетевых структур и изучения

их топологических свойств.

5. Методы численного исследования динамических характеристик

макромолекулярных структур, основанные на моделях эластичных

сетей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метод идентификации складчатой конформации полимерной цепи в

условиях

компьютерного

эксперимента,

основанный

на

топологических свойствах сети межзвенных контактов.

2. Метод получения складчатого состояния путем иерархического

коллапса полимерной цепи.

3. Утверждение, что по своим динамическим свойствам складчатые

глобулы, полученные путем иерархического коллапса относительно

коротких полимерных цепей, аналогичны молекулярным машинам.

4. Утверждение, что вероятность образования структур со свойствами

молекулярной машины в результате резкого коллапса относительно

коротких полимерных цепей не мала.

Достоверность

изложенных

в

работе

результатов

обеспечивается

использованием широко апробированных методов в сочетании с оригинальными

теоретическими моделями. Результаты находятся в соответствии с результатами,

полученными ранее другими авторами.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и

обсуждались на 4 конференциях. По результатам диссертации опубликованы 4

статьи в ведущих российских и международных журналах (3 из них являются

журналами, рекомендованными ВАК).

Личный вклад соискателя. Автор внес решающий вклад в разработку

метода идентификации складчатого состояния в условиях компьютерного

эксперимента, основанный на топологических свойствах сети межзвенных

контактов складчатой глобулы. Автор разработал соответствующие алгоритмы

моделирования коллапса полимерной цепи и изучения динамических свойств

глобулярных полимеров, написал часть кода расчетных программ, реализующих

6

исследованиям,

подразделов.

проведенным по теме данной работы, и состоит из двух

В первом подразделе обзора – «Особенности коллапса полимерной цепи:

обычная и складчатая полимерные глобулы» – даны классические представления о

клубковом и глобулярном состоянии полимерной цепи. Особое внимание при этом

уделено описанию конформации цепи в терминах случайного блуждания, для

которого длина цепи

играет роль времени. Такой акцент сделан умышленно,

поскольку он позволяет аналогичным образом подойти и к описанию складчатой

конформации.

В рамках классических представлений клубковое и глобулярное состояния

ˆ

данные алгоритмы. Все приведенные в работе компьютерные эксперименты и

обобщение полученных результатов были выполнены автором лично.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во

Введении

обосновывается

актуальность

выбранной

темы

диссертационного исследования, характеризуется степень ее разработанности,

определяются цели и задачи, осуществляется выбор предмета и объекта

исследования,

определяются

методологические

основания

исследования,

теоретическая и практическая значимость результатов исследования.

Первая глава диссертации «Обзор литературы» посвящена существующим

оператор

с непрерывным спектром собственных значений, что отвечает

случайному блужданию в неограниченном (в термодинамическом пределе,

отделено от остальных энергетической щелью, из чего следует, что полимерный

клубок является сильно флуктуирующим состоянием полимерной цепи, для

которого характерный масштаб корреляции флуктуации концентрации звеньев

порядка размера макромолекулы. В отличие от клубкового состояния, спектр

ˆ

собственных значений оператора

в глобулярном состоянии существенно

7

N

различаются спектральными свойствами переходного оператора Q случайного

блуждания. Клубковому состоянию полимерной цепи соответствует переходной

ˆ

Q

N  

) пространстве. В этом случае состояние с минимальной энергией не

Q

дискретный и основное состояние (наименьшее собственное значение) отделено от

остальных энергетической щелью. Это слабо флуктуирующее равновесное

состояние полимерной цепи, в котором радиус корреляции флуктуации

концентрации

звеньев

гораздо

меньше

размера

макромолекулы.

Следует

подчеркнуть, что в «обычном» глобулярном состоянии все субцепи длиной

L ~ N

находятся в клубковой конформации, и конформация цепи, в целом,

существенно заузлена.

Эти классические представления были существенно расширены в 1988 г. в

теоретической работе [2]. Было показано, что если есть запрет на заузливание, то

возможно иное равновесное глобулярное состояние, в котором фрагменты цепи

любого масштаба больше некоторого находятся в глобулярном состоянии. Такое

состояние было названо в [2] складчатым (в современной литературе его называют

также «фрактальным»). В частности, для кольцевого полимера образование узлов

невозможно, в результате чего состояние складчатой глобулы для него является

термодинамически равновесным. Для

линейного

же полимера

состояние

складчатой глобулы, вообще говоря, всегда нестабильно. Следует, однако, иметь в

перехода глобулы из незаузленной конформации в равновесную заузленную

конформацию

складчатой глобулы, если оно возникло в ходе коллапса, метастабильное. Вопрос

о неустойчивости складчатого состояния оказывается особенно важным для

складчатых глобул из относительно коротких цепей.

Второй подраздел обзора – «Модель эластичной сети в исследованиях

релаксационной динамики макромолекулярных структур» посвящен методу

численного исследования динамики сложных молекулярных структур, известному

как «модель эластичной сети», и его применению к белковым молекулярным

машинам. Данный метод является основополагающим в диссертации, поскольку, с

одной стороны, само понятие «молекулярная машина» сформулировано из

применения данного метода к белковым структурам и, с другой стороны, он же

лежит в основе исследования динамических свойств образцов складчатых глобул,

8

виду, что характерное время коллапса клубок-глобула

2/ 3

2

tcollapse~ N

, а время

3

ttop ~ N

, поэтому для достаточно длинных цепей состояние

Отметим также, что в белковых молекулярных машинах величина спектральной

щели не слишком велика, поэтому в своих исследованиях мы считаем

наилучшими кандидатами на роль молекулярных машин те глобулярные

полученных в диссертационной работе методами компьютерного эксперимента.

Следует отметить, что результаты, полученные на основе модели эластичной сети,

хорошо согласуются с многочисленными экспериментальными данными по

динамике белков. Модель хорошо предсказывает движения достаточно крупных

фрагментов макромолекулярной структуры и ее применение, например, к

моторным белкам, структуры которых имеют несколько крупных функционально

значимых фрагментов, вполне корректно.

Наибольшей ценностью для данной диссертационной работы является то,

что модель эластичной сети позволяет сформировать критерий того, обладает или

нет та или иная молекулярная структура свойствами молекулярной машины [7-9].

Для того чтобы полимерную глобулу можно было считать молекулярной машиной

необходимо, чтобы характерные времена (

) одной или двух самых

медленных нормальных релаксационных мод структуры были отделены от других

наличие низкоразмерного динамического многообразия выделенных медленных

мод с большим бассейном притяжения.

Во второй главе диссертации «Топологическая модель складчатой

глобулы» изложена оригинальная модель «попарных перекрытий», позволяющая

на качественном уровне связать иерархическую укладку цепи с топологическими

особенностями сети пространственных контактов между полимерными звеньями в

складчатой глобуле. Для целей данной диссертационной работы это важно,

поскольку именно на эту связь опирается как компьютерный дизайн складчатой

конформации, так и ее идентификация.

Складчатую глобулу отличают от равновесной два важнейших свойства: i)

складчатая

конформация

представлена

иерархией

незаузленных

складок

9

1,

2

).

 5;i  1,2

i

релаксационных мод достаточно большой спектральной щелью (

i1

 10;i  1,2

. Достаточным же условием является

i

структуры, у которых 5 

i1

s

остается глобулярной, т.е. характерный масштаб укладки субцепи длины

~ s1/ 3 ,

~ s1/ 2 ,

составляет величину порядка

а не

как в обычной глобуле.

s

Соответственно, вероятность контакта между концами субцепи длины

глобулы.

в

Алгоритм

«попарных

перекрытий»

имитирует

образование

пространственных контактов в ходе иерархической укладки цепи в складки

различного масштаба. Особенность данного алгоритма заключается в том, что

укладка цепи в складчатую конформацию задается некоторым «деревом» складок,

в результате чего пространство состояний звеньев в складчатой конформации

оказывается ультраметрическим, а саму складчатую конформацию представляет

траектория ультраметрического случайного блуждания. Следует подчеркнуть, что

ультраметрическое

описание

складчатой

конформации

затруднительно

использовать для описания перехода клубок - складчатая глобула, но можно

использовать

для

исследования

устойчивости

складчатой

структуры

и

особенностей ее плавления.

Ультраметрическое описание складчатой конформации лежит в основе

модели «попарного перекрытия» и предваряет ее описание в Главе 2.

Ультраметрическое

описание

складчатой

конформации

строится

следующим образом. Пусть(i,s) есть вероятность найти конец цепи длины

в

состоянии i (при условии, что начало цепи находится в некотором наперед

заданном состоянии

), т.е. (i,s) определяет меру всех складчатых конформаций

s

i

Считая (i,s) переходной функцией ультраметрического случайного блуждания,

подчиним ее уравнению Колмогорова-Феллера

различного масштаба, в которой меньшие складки вложены в большие складки и

ii) на всех масштабах рассмотрения (больше некоторого) складчатая конформация

(1)

складчатой глобуле убывает как ~ s1, в отличие от закона ~ s3/ 2 для обычной

s

i0

цепи длины

, концы которых находятся в состояниях

и

соответственно.

i0

d(i,s)

ds

w( j | i)( j,s) w(i | j)(i,s),

ji

ji

10

зависят только от ультраметрического

расстояния между состояниями i и j. Константы переходов имеют простой смысл,

есть вероятность того, что если

-ое звено находится в складке

W

в

другую

складку)

с

вероятностью

Матрица

переходов

ультраметрического

случайного

блуждания

имеет

характерный

блочно-

иерархический вид так называемой «матрицы Паризи». Как будет показано ниже,

такой же блочно-иерархический вид приобретает и матрица пространственных

контактов в складчатой конформации. Блочно-иерархическая структура контактов,

таким образом, указывает на складчатость конформации и может быть

использована для идентификации таких структур.

Модель «попарных перекрытий» строится следующим образом. Будем

представлять элементарную складку отрезком единичной длины и положим, что

таких элементарных отрезков. Разыграем следующий пошаговый

случайный процесс. На первом шаге разобьем все множество элементарных

max

каждой такой пары построим перекрытие. На первом шаге перекрытие равно либо

P1

Получившиеся суммарные отрезки считаются элементами для их попарного

перекрытия на следующем шаге. Отметим, что длина этих новых элементов

случайна и принимает значения либо 1, либо 2. На следующем шаге эти новые

элементы разбиваются на пары (например, {{1,2},{3,4}},{{5,6},{7,8}}…) и

x

P2(x)

Получившиеся в результате суммарные отрезки, длина которых принимает теперь

значения от 1 до 4, считаются элементами перекрытия для следующего шага. Эта

процедура попарного перекрытия случайно растущих по длине отрезков

продолжается до тех пор, пока все 2γmax начальных элементарных отрезка не

объединятся в один общий отрезок. Такой процесс попарного перекрытия задается

функциями распределения P (x),1,2...,

и, по сути, имитирует образование

11

s

а именно, p

масштаба p, то следующее (s 1) -ое звено может покинуть эту складку (перейти

p.

где константы переходов w(i | j) ~ p(1)

max

имеется 2

отрезков на 2

1 пар, например, согласно их нумерации ({1,2}, {3,4} …), и для

1 с некоторой, наперед заданной вероятностью

, либо 0 с вероятностью (1 P1) .

перекрываются на глубину

согласно заданной функции распределения

.

max

пространственных контактов между звеньями в ходе иерархического коллапса

полимерной цепи, при котором пары складок коллапсируют в собственном объеме

в более крупные складки, те, в свою очередь, попарно коллапсируют в еще более

крупные складки и т.д. вплоть до образования наибольшей складки.

Отметим, что «дерево складок» в данной модели фиксируется, т.е. при

построении различных реализаций процесса перекрытий порядок разбиения

элементов на пары сохраняется одним и тем же.

Далее,

по

иерархии

перекрытий

элементарных

отрезков

строится

ненаправленный сетевой граф, а именно, начальные элементарные отрезки

единичной длины считаются узлами сети, а ребра (связи между узлами)

расставляются согласно финальной картине перекрытий элементарных отрезков.

Следует отметить, что при определении контактов по перекрытиям отрезков

имеется неоднозначность. Действительно, пусть пара начальных элементарных

отрезков с номерами 1 и 2 перекрылась на некотором шаге перекрытий, а на

следующем шаге возникло перекрытие элементарного отрезка 2 с элементарным

отрезком 3. В этом случае можно считать, что перекрыты все три отрезка, но

можно

считать,

что

перекрытия

попарные.

В

диссертационной

работе

рассмотрены оба варианта построения сети контактов в складчатом состоянии,

названные «кластерным взаимодействием» и «парным взаимодействием».

В случае кластерных взаимодействий (Раздел 2.2) все узлы сети,

относящиеся к одной и той же зоне перекрытия элементарных отрезков, образуют

полностью связанный подграф. Типичный пример матрицы контактов сети

перекрытий, полученной в результате кластерных взаимодействий, приведен на

рис. 1 (а). Видно, что по отдельной реализации иерархической укладки отрезков

нельзя сделать вывод о блочно-иерархической структуре матрицы смежности,

характерной для складчатой конформации. Блочно-иерархическую структуру

матрицы контактов, как показано в работе, можно получить путем усреднения

матриц контактов по ансамблю сетей, полученных для одного и того же дерева

попарных перекрытий. Элементы такой усредненной матрицы смежности

есть

вероятность обнаружить два g*-звенных участка цепи в определенной складке

12

tij

уровня

перекрытий, уже легко просматривается блочно-иерархическая структура.

а)

б)

в)

Рис. 1. а) Типичная матрица контактов модели «перекрытий отрезков» б) Матрица Паризи в)

Усредненная матрица контактов. Здесь и далее черный цвет соответствует нулям, белый –

максимальным значениям. Интенсивность белого цвета пропорциональна значению в данной ячейке

Как отмечалось выше, складчатое состояние является глобулярным на всех

масштабах и, следовательно, вероятность контакта звеньев в определенной

складке обратно пропорциональна объему этой складки. Для регулярного

p -адического дерева складок, масштаб складки уровня

, т.е. число звеньев,

входящих в эту складку, равно

и, следовательно, вероятность контакта должна

. Поскольку для регулярного дерева

складки масштаба p образованы фрагментами цепи длины s ~ p, вероятность

работе [2].

В работе были исследованы различные модельные распределения P (x) и

для всех них

p

иерархической (усредненной) матрицы контактов от масштаба складки

с

показателем степени 0   1. Таким образом, при кластерном взаимодействии

вероятность контакта убывает медленнее, чем обратная величина масштаба

складки

. Это обусловлено как раз кластерным взаимодействием, для которого

считается, что если два звена цепи контактируют с третьим, то они контактируют

и между собой, хотя, вообще говоря, они могут принадлежать разным складкам.

13

. В матрице смежности (рис. 1 (в)), усредненной по ансамблю

p

убывать с масштабом складок как ( p )1

контакта убывает с длиной фрагмента как s1 , что согласуется с оценкой в

было получено степенное убывание ( p )

элементов блочно-

p

i

j

(т.е. между узлами сети i и

j

уже перекрыт с элементарным отрезком

имеется связь) и на очередном шаге перекрытия отрезков в эту же область

перекрытий попадает еще один элементарный отрезок k, то между узлом k и

i

i

связь. По отдельной реализации тут также нельзя сделать вывод о блочно-

иерархической структуре матрицы смежности, однако усредненная матрица

контактов, как и при кластерных взаимодействиях, оказывается блочно-

иерархической.

При

этом

зависимость

элементов

блочно-иерархической

p

для любых P (x)

(усредненной) матрицы контактов от масштаба складки

Физически, такая ситуация реализуется при объемном проникновении складок

одного масштаба друг в друга.

В случае парных взаимодействий (Раздел 2.3), если элементарный отрезок

показатель степени больше единицы,

вероятность контакта убывает быстрее, чем обратная величина масштаба складки

p. Физически это можно соотнести с такой складчатой глобулой, в которой

складки одного и того же масштаба контактируют только «поверхностью», не

проникая друг в друга в теле глобулы. Плотно уложенную полимерную цепь с

хорошо определенной складчатой структурой, у которой вероятность контакта

уменьшается как

можно получить при парном взаимодействии и

распределениях перекрытий P (x), быстро убывающих с глубиной перекрытия x.

Однако даже если складчатая структура статистически хорошо определена,

при усреднении матриц контактов отдельных ее реализаций могут возникнуть

сложности.

Характер

этих

сложностей

анализируется

в

Разделе

2.4.

Проиллюстрируем их на примере кольцевого полимера, для которого складчатое

состояние является равновесным и статистически хорошо определенным.

Складчатая глобула возникает тут просто по той причине, что для кольцевого

полимера имеется топологический запрет на заузливание, и обычное глобулярное

состояние оказывается недостижимым. В то же время у кольцевого полимера

14

узлами

и j устанавливается только одна, случайно выбранная либо с

либо с j,

остается степенной ~ ( p ), однако, в отличие от кластерного взаимодействия,

s1 ,

1

, т.е. при парном взаимодействии

отсутствуют «начало» и «конец» и одни и те же складчатые конформации могут

быть по-разному сопоставлены с последовательностью полимерных звеньев. Если

для различных складчатых конформаций дерево складок, как и в предыдущем

случае, остается фиксированным, но при усреднении нумерация узлов сдвигается

случайным

образом, то

усредненная

матрица

контактов теряет

блочно-

иерархическую структуру и информация о складчатости укладки полимерной цепи

теряется (рис. 2).

а)

б)

Рис. 2. а) Усредненная матрица контактов при парном взаимодействии и фиксированной нумерации

узлов. б) Усредненная матрица контактов для складчатого состояния кольцевого полимера при

случайных сдвигах начала нумерации звеньев.

Результаты данного раздела подсказывают, какие режимы коллапса

полимерной цепи могут привести к образованию складчатых глобул. Для

формирования таких структур необходимо наличие «дерева складок», которое

может возникнуть в условиях определенных топологических и/или энергетических

запретов. В последующих главах произведены попытки получения складчатых

глобул как за счет топологических (Глава 3), так и за счет энергетических (Глава

4) ограничений. Результаты Раздела 2.4 подсказывают, какие полимерные

структуры следует использовать в дальнейших исследованиях. Хотя выбор

кольцевого полимера для получения складчатой конформации термодинамически

предпочтителен, неопределенность в идентификации для него складчатого

состояния вынуждает использовать линейные цепи, несмотря на то, что в этом

случае возникает дополнительная проблема стабилизации складчатого состояния.

В третьей главе диссертации изложено исследование топологических и

динамических свойств глобул, полученных при скачкообразном понижении

температуры. Как было теоретически оценено в работе [2], при резком коллапсе

15

3

2

время перехода клубок – складчатая глобула ~ N, а время перехода складчатой

глобулы в равновесное состояние ~ N. Для цепей в несколько сот звеньев эти

времена могут различаться значительно и складчатое состояние может быть

выделено.

Для моделирования коллапса полимерной цепи нами использовался

динамический континуальный метод Монте-Карло. В рамках данного метода

относительно короткий полимер длиной в несколько сотен звеньев представлялся

классической моделью «бусинок на пружинках», в которой «бусинки» являлись

центрами приложения потенциалов взаимодействий мономерных звеньев, а

«пружинки» моделировали неразрывность цепи. Для полученных в результате

коллапса глобуло-подобных структур строились соответствующие сети контактов

и эластичные сети. При этом узлами сети назначались не все звенья цепи, а лишь

так называемые «репрезентативные звенья». В исследованиях данной главы они

выбирались

равномерно

распределенными

по

цепи.

Равномерный

выбор

репрезентативных звеньев можно рассматривать как некоторое огрубление, при

котором в качестве элементарного фрагмента выбирается g *-звенный участок

цепи.

Изучение

сетей

контактов

образцов

глобуло-подобных

структур,

полученных методом резкого коллапса, показало, что для усредненных матриц

контактов блочно-иерархическая структура не характерна. Однако, вообще говоря,

из этого не следует, что для индивидуальных структур, полученных таким

способом, не характерна иерархия складок. Как отмечалось выше, усреднение по

ансамблю реализаций складчатых структур может привести к потере блочно-

иерархической структуры контактов из-за неоднозначности соотнесения иерархии

складок и нумерации звеньев в цепи.

Динамические свойства полученных образцов глобуло-подобных структур

исследовались в рамках модели эластичной сети. Изучение спектра нормальных

релаксационных мод глобуло-подобных структур, полученных при помощи

коллапса при резком понижении температуры, показало, что примерно для 14%

16

отделена от остального спектра достаточно большой щелью. Таким образом,

необходимое для молекулярных машин условие может достигаться и при резком

коллапсе цепи. На рис. 3 (а) представлен один из таких образцов, на рис. 3 (б)

соответствующая ему эластичная сеть, а на рис. 3 (в) – релаксационные

траектории этой сети.

а)

б)

в)

Рис.3. а) Полимерная глобула, полученная путем коллапса при резком понижении температуры.

Красным показаны звенья, по которым строилась эластичная сеть. б) Соответствующая данной глобуле

эластичная сеть. Для построения динамических траекторий в модели эластичных сетей выбираются

такие 3 узла, что самая медленная мода лучше всего проявляется между узлами 1 и 2, а вторая медленная

мода лучше всего проявляется между 1 и 3. Зеленым, синим и желтым отмечены узлы для наблюдения

(1, 2 и 3 соответственно). в) Динамические траектории этой эластичной сети.

Отметим, что эластичная сеть существенно анизотропна – растяжение вдоль

быстрой моды u23 / u23) на порядок меньше, чем вдоль медленных мод. Все

17

 10

, т.е. самая медленная релаксационная мода

1

5 

выполняется соотношение

2

(0

релаксационные траектории достигают положения равновесия (красная точка на

рис. 3 (в)), однако выделить какое-либо низкоразмерное притягивающее

многообразие (одномерное или двумерное), на котором система двигалась бы к

равновесию, затруднительно.

Данное поведение вполне типично для обычных глобул. Так как

глобулярное

состояние

термодинамически

хорошо

определено,

на

их

энергетическом

ландшафте имеются аттракторы

с

достаточно

большими

бассейнами притяжения, и все релаксационные траектории достигают положения

равновесия. Однако даже в случае сильно анизотропных глобул их структура

достаточно однородна, и на релаксационных кривых не наблюдается выделенного

низкоразмерного притягивающего многообразия медленных степеней свободы,

связанных с движением достаточно крупных фрагментов как целого.

Таким образом, глобулярные структуры, полученные путем коллапса

полимерных цепей при резком понижении температуры, нельзя отнести к

молекулярным машинам. Несмотря на то, что в некоторых из них выполняется

необходимое условие для того, чтобы полимерную глобулу можно было считать

молекулярной машиной, структур, для которых выполнялось бы достаточное

условие, обнаружено не было. Это может быть связано с тем, что в процессе

коллапса складки, образующиеся на цепи, успевают перемешаться друг с другом,

в результате чего конечная структура оказывается достаточно однородной. Данное

соображение привело нас к попыткам получения складчатых структур за счет

дополнительного модельного потенциала, стабилизирующего сформировавшиеся

в процессе коллапса складки. Результаты этих исследований изложены в

следующей главе.

В четвертой главе «Получение складчатых глобул методом иерархического

коллапса полимерной цепи, их структура и динамика» излагается метод

компьютерного моделирования устойчивой складчатой структуры и результаты

исследования топологических и динамических свойств структур, полученных

данным методом. Как и в предыдущем разделе, особое внимание в этом разделе

уделено вопросу о том, могут или нет складчатые полимерные структуры обладать

динамическими особенностями молекулярных машин.

18

модельный потенциал

звенья цепи, имитировал иерархию энергетических ограничений, наложенных на

процесс коллапса полимерной цепи. Репрезентативные звенья, подходившие в

ходе коллапса цепи достаточно близко друг к другу, могли связываться друг с

другом и образовывать «кластер» соответствующего уровня. По ходу коллапса

вначале возникали небольшие кластеры (складки 1-го уровня), затем из этих

кластеров формировались кластеры 2-го уровня, из них, далее, формировались

кластеры 3-го уровня и т.д.

Модельный потенциал H был выбран в виде

,

r rg

r rg

(область

Для получения модельных образцов складчатых полимерных глобул также

использовался континуальный метод Монте-Карло, в котором к стандартным

потенциалам, аналогичным использованным в Главе 3, был добавлен специальный

ведущим в коллапсе является иерархический потенциал

хорошего растворителя) и, напротив, когда ведущими являются стандартные

потенциалы объемного взаимодействия (область плохого растворителя). В

диссертационной работе исследовались оба режима. Здесь, однако, мы изложим

только наиболее интересные с точки зрения динамики полученных образцов

результаты, полученные при использовании первого режима коллапса. Конечная

структура при таком коллапсе такова, что репрезентативные звенья (центры

H (, r) )

приложения иерархического потенциала

находятся в глобулярном

состоянии, а остальные звенья – в клубковом. В действительности такое состояние

19

H (, r)

H Потенциал H, действовавший на репрезентативные

.

g

0,



H (r,) 

где

– номер уровня в иерархии кластеров, r – расстояние между кластерами

(минимальное расстояние между узлами, входящими в разные кластеры),

и

rg – константа и радиус взаимодействия соответственно.

Заметим, что наличие дополнительного притягивающего потенциала

H (, r) позволяет моделировать 2 режима коллапса полимерной цепи – когда

g  0

можно получить для сополимера, часть звеньев которого находится в области

плохого растворителя, а другая часть – в области хорошего растворителя.

На рис. 4 (а) приведена матрица контактов, усредненная по ансамблю

образцов, полученных описанным выше способом, при равномерном выборе

репрезентативных звеньев. Хотя в матрице просматривается некоторая блочность,

при равномерном распределении репрезентативных звеньев иерархическая

структура кластеров, а значит и соответствующая ей иерархическая структура

складок, проявляется не вполне четко.

а)

б)

Рис. 4. Усредненные матрицы контактов полимеров, полученных путем коллапса в иерархическом

потенциале. а) Равномерное распределение узлов. б) Специальное распределение узлов

Этот результат можно улучшить, применяя неоднородные распределения

репрезентативных звеньев, в частности такие, чтобы контурное расстояние между

кластерами уровня

росло как s ~ p, т.е. складки большего масштаба были бы

расположены дальше вдоль по цепи. В этом случае усредненная матрица

контактов имеет выраженную блочно-иерархическую структуру матриц контактов

складчатых структур (рис. 4 (б)).

Изучение динамических свойств полученных последним способом образцов,

как и в предыдущем разделе, производилось в рамках модели эластичных сетей. В

спектрах нормальных релаксационных мод 22 из 100 исследованных образцов

имелась щель, отделяющая самую медленную релаксационную моду от

остальных, а еще в пяти случаях выделенными оказались две самые медленные

моды. На рис. 5 приведено сравнение спектра собственных значений одной из

таких складчатых глобул и белковой молекулярной машины. Соответствующее

сравнение динамических траекторий для тех же структур приведено на рис. 6.

20

Видно, что в релаксационных спектрах складчатых глобул, как и в белковых

молекулярных машинах, наиболее медленные моды выделены. В ответ на

возмущение складчатые глобулы быстро релаксируют к низкоразмерному

притягивающему многообразию, отвечающему выделенным медленным степеням

свободы и затем медленно смещаются к положению равновесия по определенному

пути (рис. 6).

а)

б)

Рис. 5. Спектр собственных значений матрицы эластичности складчатой глобулы (а) и F1-АТФ-фазы (б).

Спектр F1-АТФ-фазы приводится по работе [7]

а)

б)

в)

г)

Рис. 6. а) 3–хмерное представление динамических траекторий эластичной сети складчатой глобулы

(0

u23 / u23)

u12 / u12) ;

(0 ) и одной быстрой (

относительно 2–х наиболее медленных релаксационных мод (

(0

(0

(0

u13 / u13) ),

б)

проекция

релаксационных

траекторий

на

плоскостьu23 / u23) u13 / u13),

в),

г)

аналогичные кривые для F1-АТФазы и миозина соответственно (приводятся по работе [7]).

21

Так же, как и соответствующие белковые структуры, демонстрируемый

выше образец складчатой глобулы существенно анизотропный – растяжение вдоль

быстрых мод (u23 / u23) ) на два порядка меньше, чем для выделенной медленной

моды. Все эти свойства являются характерными именно для молекулярных машин.

В Разделе 4.3.2 диссертации отмечается, что в случае равномерного

распределения узлов в редких случаях также могут формироваться образцы

складчатых глобул с подобными динамическими свойствами. Однако все они

оказываются трудновоспроизводимыми.

Проведенные в данном разделе исследования показывают, что в результате

статистически контролируемого процесса коллапса полимерной цепи возможно

образование

складчатых

глобуло-подобных

структур,

динамика

которых

оказывается подобной динамике молекулярных машин. При этом подтверждается

гипотеза о

взаимосвязи

иерархической структуры

складчатых

глобул

и

динамических свойств, присущих молекулярным машинам.

22

(0

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной диссертационной работе исследовались структурные свойства,

присущие складчатому глобуло-подобному состоянию относительно коротких

полимерных цепей, и их динамические свойства. С этой целью в работе

разработан метод компьютерного моделирования коллапса полимерной цепи из

клубкового состояния в состояние складчатой глобулы, получены образцы таких

глобул и показано существование взаимосвязи между складчатостью структуры и

динамическими свойствами, присущими молекулярным машинам. Основные

результаты работы заключаются в следующем.

Предложен оригинальный метод моделирования топологии складчатой

полимерной глобулы сетью пространственных контактов между ее звеньями.

Данный

метод

позволяет

имитировать

складчатые

структуры

иерархией

перекрытий

отрезков

и

идентифицировать

складчатые

конформации

по

характерным свойствам усредненных по ансамблю реализаций матриц контактов,

образующихся в результате перекрытий.

Методами

компьютерного

эксперимента

изучены

топологические

и

динамические свойства полимерных глобул, образующихся в результате коллапса

клубкового полимера при резком понижении температуры. Показано, что

складчатое состояние не типично для образующихся полимерных структур. При

этом для динамики таких структур также не типичны свойства, характерные для

молекулярных машин.

Разработан метод компьютерного дизайна складчатых полимерных глобул,

моделирующий иерархический коллапс полимерной цепи, и изучены структурные

и динамические свойства полученных данным методом образцов. Показано, что

среди

складчатых

глобул с

достаточно

большим

статистическим

весом

появляются структуры, динамические свойства которых подобны свойствам

молекулярных машин.

Последний результат открывает новые пути дизайна искусственных

молекулярных машин на основе складчатых полимерных глобул. Вместе с

практической

значимостью,

данная

работа

содержит

новые

методы

23

1.

2.

3.

4.

1.

2.

3.

4.

Аветисов В. А., Бикулов А.Х., Зубарев А.П., Мешков Д.А.

Многомасштабное математическое моделирование молекулярных

машин: проблемы и современные подходы // Наноструктуры.

Математическая физика и моделирование,. – 2011. – Т. 6. – №. 1-2.

C. 5–19.

Аветисов В. А., Иванов В. А., Мешков Д. А., Нечаев◦ С. К.

Фрактальная глобула как молекулярная машина // Письма в ЖЭТФ.

– 2013. – Т. 98. – №. 3-4.

Avetisov V. A., Ivanov V. A., Meshkov D. A., Nechaev S. K. Fractal

Globules: A New Approach to Artificial Molecular Machines //

Biophysical journal. – 2014. – V. 107. – №. 10. – P. 2361-2368.

Мешков

Д.А.,

Иванов

В.А.,

Нечаев

С.К.,

Аветисов

В.А.

Релаксационная динамика складчатой глобулы // Химическая

Физика – 2014. – Т. 33. – С. 47-52.

Список литературы

Grosberg A. Y., Nechaev S. K., Shakhnovich E. I. The role of

topological constraints in the kinetics of collapse of macromolecules //

Journal de physique. – 1988. – V. 49. – N. 12. – P. 2095-2100.

Гросберг Ю.А., Хохлов Р.А. Статистическая физика макромолекул

компьютерного моделирования складчатых полимерных структур и изучения на

этой основе их структурных и динамических свойств.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

// Москва: Наука, 1989. — 344 С.

Lieberman-Aiden E. et al. Comprehensive

mapping of long-range

interactions reveals folding principles of the human genome // Science. –

2009. – V. 326. – №. 5950. – P. 289-293.

Avetisov V. A., Bikulov A. H., Kozyrev S. V. Application of p-adic

analysis to models of breaking of replica symmetry //Journal of Physics

A: Mathematical and General. – 1999. – Т. 32. – №. 50. – С. 8785.

24

5.

Аветисов В. А., Бикулов А. Х., Зубарев А. П. Ультраметрическое

случайное блуждание и динамика белковых молекул // Труды

Математического института им. В. А. Стеклова. – 2014. – Т. 285. –

С. 9-32.

6.

Avetisov V. A., Nechaev S. K. Fractal polymer globules: A new insight

on prebiological evolution // Geochemistry International. – 2014. – V.

52. – N. 13. – P. 1252-1259.

7.

Togashi Y., Mikhailov A. S. Nonlinear relaxation dynamics in elastic

networks and design principles of molecular machines // Proceedings of

the National Academy of Sciences. – 2007. – V. 104. – N. 21. – P. 8697-

8702.

8.

Shimojima T. et al. Orbital-dependent modifications of electronic

structure across the magnetostructural transition in BaFe 2 As 2 //

Physical review letters. – 2010. – V. 104. – N. 5. – P. 057002.

9.

Düttmann, M., M. Mittnenzweig, Yu. Togashi, T. Yanagida, A. S.

Mikhailov. Complex intermolecular mechanics of G-actin // PLoS ONE.

– 2012. – V. 7. – P. 45859-45867.

25



Похожие работы:

«Селиверстова Светлана Юрьевна ПСИХОЛОГО-АКМЕОЛОГИЧЕСКАЯ ДИНАМИКА ПРОФЕССИОНАЛЬНО-ОРИЕНТИРОВАННОЙ МОТИВАЦИИ У БУДУЩИХ СПЕЦИАЛИСТОВ ЭКОНОМИКО-УПРАВЛЕНЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ Специальность: 19.00.13 – психология развития, акмеология (психологические науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Кострома 2015 Краснощеченко Ирина Петровна, доктор психологических наук, профессор кафедры Научный руководитель: социальной и организационной...»

«ИВАНОВ ЭРНЕСТ СЕРГЕЕВИЧ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАБОТЫ КОМПРЕССОРНЫХ СТАНЦИЙ В УСЛОВИЯХ СНИЖЕННОЙ ЗАГРУЗКИ МАГИСТРАЛЬНЫХ ГАЗОПРОВОДОВ Специальность 25.00.19 – Строительство и эксплуатация нефтегазопроводов, баз и хранилищ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Уфа 2016 Научный руководитель Официальные оппоненты: Китаев Сергей Владимирович доктор технических наук, доцент Калинин Александр Федорович, доктор технических наук, профессор...»

«Магомедова Гулайзат Сайгидуллаевна СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРИЕМОВ ТЕХНОЛОГИИ ВОЗДЕЛЫВАНИЯ АДАПТИВНЫХ СОРТОВ КАРТОФЕЛЯ В УСЛОВИЯХ ПРЕДГОРНОЙ ПРОВИНЦИИ РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН Специальность: 06.01.01общее земледелие, растениеводство Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Махачкала – 2015 1 Работа выполнена в отделе агроландшафтного земледелия ФГБНУ Дагестанский НИИСХ имени Ф.Г.Кисриева Научный руководитель: доктор сельскохозяйственных...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.