авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

Русинов Михаил Анастасович

МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИСКРЕТНО-НЕПРЕРЫВНЫХ СИСТЕМ С

ВЫСОКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТЬЮ ПРИМЕНИТЕЛЬНО К СИСТЕМЕ

ГЕМОПОЭЗА ЧЕЛОВЕКА

Специальность 05.13.18 — Математическое моделирование, численные

методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата

физико-математических наук

Москва 2015

Работа

выполнена

в

федеральном

государственном

бюджетном

образовательном

учреждении

высшего

образования

«Московский

государственный технологический университет «СТАНКИН».

Научный

Уварова Людмила Александровна,

руководитель: доктор физико-математических наук, профессор, заведующая

кафедрой прикладной математики ФГБОУ ВО «Московский

государственный технологический университет «СТАНКИН»

Официальные Якушевич Людмила Владимировна

оппоненты:

доктор физико-математических наук,

ведущий научный сотрудник Лаборатории Механизмов

функционирования клеточного генома ФГБУН Институт

биофизики клетки Российской академии наук, г. Пущино,

Московская область

Лобанов Алексей Иванович,

доктор физико-математических наук, профессор,

профессор кафедры информатики и вычислительной

математики ФГАОУ ВПО «Московский физико-технический

институт (государственный университет)»

Ведущая

ФГБУН Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова

организация:

Российской академии наук, г. Москва

Защита состоится 17 декабря 2015 г. в 14 ч. на заседании диссертационного

совета

Д212.142.03

при

ФГБОУ

ВО

«Московский

государственный

технологический университет «СТАНКИН» по адресу: 127994, г. Москва,

Вадковский пер., д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБОУ ВО

МГТУ «СТАНКИН», http://stankin.ru.

Автореферат разослан «____»___________2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Д 212.142.03

к.т.н., доц.

Семячкова Елена Геннадьевна

Общая характеристика работы

Актуальность

исследования.

Система

кроветворения

и

динамика

пролиферирующих клеток отличается строгими управляющими обратными

связями и явной «системной» природой сбоев. Данное обстоятельство обратило

на себя внимание математиков в самом начале исследований системных

свойств окружающего мира, тем более что понимание функционирования и

патогенеза заболеваний позволяет не только сохранить человеческие жизни, но

и получить серьезную экономию на разработке и тестировании лекарственных

препаратов и повышении фармакоэкономических показателей. Успех в

молекулярной биологии, связанный с появлением

таких методов, как

геномный анализ, белковая молекулярная динамика и других, переводит весь

комплекс биологических и медицинских наук в область точных методов

исследования и практического проектирования. В области медицинской

статистики в последнее время стала актуальной тема изучения скрыто-

гетерогенных популяций. Это связано с упомянутыми успехами в биологии и с

разработкой таргетных препаратов. Становится необходимым изучать редкие

явления и тонкие эффекты, хрупкость моделей, что в частности привело к

появлению популяционной гематологии. Подобный подход распространяется и

на другие дисциплины.

Эти успехи во многом связаны и с ролью математического моделирования.

Методы предварительной оценки и следующего за экспериментом анализа

полученных результатов позволили поднять прикладные дисциплины на

качественно новый уровень, который, в свою очередь, диктует новые задачи.

Особая актуальность поставленной задачи продиктована необходимостью

моделирования поведения сложных биологических объектов. Возникновение

систем исследования «in silico» можно сравнить с успехами инженерных и

технических

наук,

связанными

с появлением

систем

автоматического

проектирования. Получают все большее распространение системы проверки

гипотез в области биологии, позволяющие перенести часть работы с не всегда

гуманных животных моделей в область теоретических изысканий, сократить

3

время постановки опыта и, тем самым, сэкономить материальные и финансовые

ресурсы.

Степень разработанности темы. Математические задачи, возникающие

при изучении клеточной пролиферации, изучались такими математиками,

основоположниками кибернетики как Х. фон Ферстер (1959) и А.А. Ляпунов

(1975). Полученные ими результаты оказали влияние на более широкий класс

задач. Также изучением проблемы системных свойств гемопоэза занимались

M. Loeffler, M.C. Mackey, J.M. Mahaffy, I. Roeder, J. Belair, S.I. Rubinow. Работы

по данному направлению велись на семинаре Г.А. Марчука, важный вклад внес

Н.В. Перцев и его ученики. Тем не менее, единого подхода к описанию

клеточных популяций нет.

Классической методикой моделирования клеточных популяций как

динамических

систем

является

моделирование

при

помощи

набора

дифференциальных и интегральных уравнений. Хорошо разработанные

методы, как аналитического исследования, так и численного анализа, делают

такой подход самым продуктивным и надежным. Применение уравнений с

запаздывающим аргументом позволило получить автоколебательные решения,

объясняющие ряд патологических состояний системы кроветворения.

Однако

использование

непрерывных

моделей

применительно

к

дискретным системам (каковой является любая клеточная система) позволяет

получать удовлетворительный результат только при достаточном количестве

объектов системы. Существуют случаи, когда соответствующее ограничение

может вносить существенные искажения в конечный результат моделирования,

что характерно для системы кроветворения.

В середине 2000 годов стало понятно, что изучение системных свойств

гемопоэза и его патологии невозможно без изучения динамики стволовых

клеток. Появляются более сложные модели – «альфа-омега» и модель «с тремя

линиями»,

в

которых

используются

специальные

дифференциальные

компартменты, описывающие динамику пула ранних предшественников.

4

Возникает ряд моделей, базирующихся на модели Морана и других видах

марковских цепей.

Параллельно, начиная с работ Дж. Мюррея, активно развивается изучение

пространственных диффузных и дискретных моделей клеточной ткани и роста

клеточных опухолей. В этом ключе необходимо отметить работы Н. Бессонова

по имитационному моделированию роста колоний в строме костного мозга.

Тем не менее, изучение системных свойств популяции стволовых клеток

(численностью ~1·102), продуцирующих ~1·1012 зрелых клеток ежедневно,

остается недостаточным не только с точки зрения биологии, но и

математических свойств сложных систем.

Целью

диссертационной

работы

является

разработка

подхода,

позволяющего исследовать дискретные системы с большим количеством

объектов, в которых единичные события могут играть существенную роль в

поведении системы, на примере системы гемопоэза, обладающей характерными

отличительными

признаками,

и

последующая

разработка

алгоритмов

исследования

и

инструментальных

средств

в

виде

пакета

программ

прикладного уровня. Для достижения этой цели в диссертации были решены

следующие задачи:

1.

Проанализированы существующие модели кроветворения человека,

клеточной пролиферации и популяционной динамики, а также общие

принципы исследования сложных систем;

2.

Изучены основные принципы, формирующие поведение системы

клеточной

пролиферации,

выделены

системные

свойства,

неизученные

существующими методами;

3.

Разработана

аксиоматическая

база

событийного

принципа

моделирования, построены рекуррентные уравнения состояний на основе

принципа конкуренции рисков, получено уравнение баланса потоков для

нагруженных узлов системы, определены критерии применения потоковой

аппроксимации;

5

спектр систем, отличающихся событийной динамикой, в том числе

высоконагруженными частями за счет применения потоковой аппроксимации.

Предметом исследования являются сложные дискретные системы

с

с

сильной количественной неоднородностью групп

на примере системы

кроветворения человека.

Объектом исследования является проблема системного исследования

критических редких режимов функционирования системы, редких событий и

их влияния на поведение системы в целом.

Научная новизна результатов исследования

1.

В системе кроветворения установлена особая структура связей

между

объектами,

носящая

событийный

характер

поведения,

с

множественными исходами и иерархической структурой, приводящей к

количественной неоднородности.

2.

На основе связей показана структурная неоднородность для таких

систем, позволяющая разбить схему на два кластера с различным характером

поведения.

3.

Предложено применение принципа конкурирующих рисков к

событийной динамике дискретных систем.

4.

Для частей дискретной системы с высокой интенсивностью

событий показана возможность применения оценки потоков событий.

5.

Предложен новый метод эффективного моделирования методом

Монте-Карло событийных систем с применением потоковой оценки для

состояний, характеризуемых высокой интенсивностью событий.

6

4.

Построен эффективный алгоритм исследования системы методом

Монте-Карло;

5.

Реализован программный комплекс, позволяющий изучать широкий

Теоретическая значимость состоит в предложенном новом методе

моделирования сложных систем на основе описания поведения отдельных

элементов событийной динамики сложной системы при помощи принципа

конкуренции рисков, а также методе расчета такой модели с применением

оценки потоков событий в схеме вычислений методом Монте-Карло. Данный

метод позволяет разрабатывать модели событийных систем, характеризуемых

высокой гетерогенностью количества объектов в разных частях системы, и

эффективно рассчитывать их поведение.

Практическая значимость. Разработанный подход может быть применен

для моделирования и постановки виртуальных экспериментов для широкого

класса задач, характеризуемых событийной динамикой и гетерогенностью

интенсивности событий, в области биологии и, в частности, клеточных систем

и системы кроветворения человека, а также в других дисциплинах, таких как

логистика, теория массового обслуживания, теория сетей обработки данных и

других. В результате работы создан программный комплекс, который может

быть

использован

исследователями

широкого

спектра

направлений,

занимающимися практическим изучением сложных систем. Программный

комплекс позволяет проводить проверку научных гипотез и практические

расчеты в медицине, биологии, фармакокинетике и других дисциплинах,

работающих с системами со сложной структурой эволюции объектов и

системой управления. Также он может использоваться при обучении студентов

по направлениям «Прикладная математика», «Биофизика» и «Медицинская

биофизика», для исследования систем и как полигон моделирования системных

взаимодействий.

Методологическая база исследования

В работе использовались общие положения теории множеств, теории

графов, методы теории марковских цепей и марковских ветвящихся процессов,

массового

обслуживания,

методы

анализа

выживаемости.

Результаты

моделирования анализировались на основе общих принципов метода Монте-

Карло и математической статистики.

7

Эмпирической базой исследования является опыт, накопленный в области

биологии и методов моделирования пролиферирующих клеток, а также общие

принципы клеточной биологии и гематологии.

Программный комплекс разработан на языке программирования общего

назначения Python 2.3 с использованием библиотеки научных вычислений

SciPy 0.16.0, включая библиотеку численных вычислений NumPy 1.10.1,

библиотеку статистической обработки данных Pandas 0.17.0 и графическую

библиотеки Matplotlib 1.4.3. Часть расчетов была выполнена в системе

статистического анализа SAS 9.4.

Положения, выносимые на защиту

1.

Применение

принципа

конкуренции

рисков

как

основы

рекуррентного соотношения для индивидуальной эволюции объекта системы в

событийной модели.

2.

Событийный подход, отличающийся применением рекуррентного

соотношения с конкуренцией рисков в применении к дискретным системам с

сильной гетерогенностью потоков событий и к системе кроветворения человека

в частности.

3.

Уравнение

непрерывной

потоковой

аппроксимации

для

нагруженного узла событийной модели.

4.

Система

дискретно-непрерывных

моделей,

основанная

на

сочетании событийного подхода и уравнения потоковой аппроксимации для

нагруженных узлов системы.

5.

Алгоритмы статистического моделирования динамики дискретно-

непрерывной модели событийных систем.

6.

Программный комплекс дискретно-непрерывного моделирования

систем с количественной неоднородностью.

Достоверность результатов обеспечивается использованием традиционных

методов математического моделирования, применением общих методов

математического

доказательства

и

подтверждается

результатами

8

вычислительного

эксперимента,

соответствующими

результатам

других

исследований и экспериментальным данным.

Апробация полученных результатов.

Основные результаты работы докладывались на:

II и III Международных научных конференциях «Моделирование

нелинейных процессов и систем» (MNPS-2015 и MNPS-2011), Россия, Москва.

научных семинарах в лаборатории биостатистики и на заседании совета

молодых ученых в ФГБУ Гематологическом Научном Центре МЗ РФ (2011-

2015).

13 Международной конференции по численному анализу и прикладной

математике (ICNAAM 2015), Греция, Родос, в 2014г.

международной конференции по математическим методам и моделям в

биологии «Biomath 2014», Болгария, София в 2014 г.

международной Пущинской школе-конференции «Биология – наука XXI

века», Россия, г. Пущино, в 2014 г.

16

Международной

конференции

по

компьютерным

методам

и

экспериментальным измерениям (CMEM 2013), Испания, Ла-Корунья, в 2013г.

на научном семинаре в «Институте системной биологии», в 2012г.

IV Съезде биофизиков России в Нижнем Новгороде в 2012 г.

на конференциях «Математика. Компьютер. Образование.» (МКО-

XVIIXX), Россия, г. Пущино/г. Дубна в 2011-2013 гг.

на семинаре «Математическое моделирование и системная биология» в

институте проблем управления РАН в 2011 и 2015 гг.

Основные результаты по теме диссертации изложены в 17 печатных

изданиях, 3 из которых изданы в журналах, рекомендованных ВАК, 8 — в

тезисах докладов. На разработанный программный комплекс получено

авторское свидетельство.

Полный объём диссертации составляет 170 страниц с 32 рисунками и 3

таблицами. Список литературы содержит 123 наименования

9

Основное содержание работы

Во введении к работе обосновывается актуальность темы диссертации,

приводятся основные сведения о работе.

В первой главе проведен анализ и история развития существующих

моделей системы кроветворения человека. На основе существующих моделей

исследуются основные свойства системы, в частности, полученные в последние

годы.

На данный момент не существует единого подхода к моделированию

системы кроветворения человека и клеточных популяций вообще, что связано с

особой структурой самой системы. Для больших однородных клеточных

популяций хорошо применимы дифференциальные уравнения и уравнение

фон Ферстера в частности. Однако структура системы клеточной пролиферации

такова, что иерархическая популяция клеток, начинающаяся с одной стволовой

клетки, в течение нескольких недель разрастается до нескольких миллионов

потомков различных клеток, что делает применение только непрерывных

моделей не вполне корректным.

Существующие

методы

моделирования

клеточных

популяций,

применяемые для моделирования системы кроветворения человека, могут быть

классифицированы в зависимости от структуры описания клеточной системы.

Очевидно, что клеточная система является дискретной по своей сути, однако в

виду массового характера основным методом моделирования системы

кроветворения является описание в терминах непрерывных схем, то есть при

помощи дифференциальных уравнений. Наиболее мощным инструментом

описания является уравнение структуры популяции, также известное как

уравнение фон Ферстера

(H. von Foerster). Впервые предложенное для

описания именно систем клеточной пролиферации уравнение фон Ферстера

получило широкое распространение для описания демографических процессов.

Уравнение описывает эволюцию функции структуры популяции n(t,τ), которое

«хранит» историю изменения численности. Значение функции отражает

количество клеток возраста τ в момент времени t. Само дифференциальное

10

+

= -

(1)

где V(t) – скорость изменения возраста клеток в данный момент времени,

изменение численности (А.А. Ляпунов, S.I. Rubinow, M. Loeffler, J. Belair,

J.M. Mahaffy, I. Roeder).

Данное уравнение может быть сведено к уравнению с запаздывающим

аргументом, что отражает наличие обратной связи, связанной с влиянием

общего количества зрелых клеток на скорость их выработки и созревания. В

результате, запаздывание приводит к возникновению автоколебательных

решений, которые наблюдаются в клинической практике в виде колебательного

изменения численности клеток и факторов управляющей обратной связи.

Уравнения с запаздыванием могут быть получены и как самостоятельные

модели (M.M. Peet, C. Colijn, M.C. Mackey).

Другим подходом к моделированию структуры популяции является

стохастическое моделирование. В основе применения данного подхода лежит

ориентация на стохастическую природу любых биологических процессов.

Решение данной проблемы разными авторами осуществляется различными

способами – в виде применения теории ветвящихся процессов, применения

модели Морана (T. Lenaerts, I. Roeder) или скрытого марковского процесса

(S. Catlin, J. Abkowitz).

Промежуточное

место

занимают

комбинированные

и

блочные

(компартмент) модели (L. Berezansky, Н.В. Перцев), в которых применяется

разбиение на блоки с описанием динамики перехода в дифференциальных или

стохастических терминах.

Примечательным является то, что часто математики, работающие над

данной проблемой, не используют какого-то одного подхода, а применяют

различные, в зависимости от акцентировки конкретного исследования.

11

уравнение фон Ферстера отражает эволюцию функции структуры популяции во

времени:

На основании проведенного анализа литературы и свойств системы в

заключении к главе делается вывод о необходимости построения модели на

основе событийного подхода, не применявшегося ранее напрямую для

моделирования клеточных пролиферирующих популяций; составляется список

основных признаков, определяющих поведение системы и, следовательно,

требующих строгого описания на формальном языке математической модели.

Во второй главе строится аксиоматическая база для событийной модели

общего назначения. По мере изложения основных аспектов на основании

общих принципов функционирования системы вводятся ограничения на общую

схему, за счет чего формируется система моделей пролиферирующих клеток.

Общие соображения в основе построения модели заключаются в том, что

судьба объектов (клеток) в контексте исследуемых процессов представляет

собой последовательность событий, происходящих с каждым объектом.

Сложная система состоит из таких отдельных событий, как деление

(возникновение копии объекта), переход в новое состояние (дифференцировка),

причем, таких переходов может быть неограниченное количество, и смерть

(апоптоз), причем текущее состояние клетки определяет возможные переходы и

вероятности соответствующих событий.

Формальное определение системы на основе общих положений теории

множеств позволяет вывести строгое определение событий для дальнейшего

описания структуры потока событий, что позволяет перейти к строгому

доказательству возможности перехода к оценкам плотности потоков.

Построение аксиоматической базы системы начинается с того, что задается

счетное множество объектов O, их отображение в фазовое пространство

состояний P, осями в котором являются изменяющиеся характеристики

объектов. Значимое изменение одной характеристики для одного объекта

ассоциируется с событием. Последовательность событий E = {ei|i = 1..n}

(эволюция системы), происходящих в системе, может быть записана в виде пар

(t,φ), где t – момент времени, когда событие произошло, φ – событие,

конфигурация системы, отображение множества объектов в пространство

12

состояний. Таким образом, события ассоциируются со значимым изменением

(то есть сдвигом из одной значимой области в другую) хотя бы одной

характеристики, хотя бы для одного объекта.

Последовательность

событий

может

быть

проиндексирована

в

соответствии с объектами, изменение характеристик которых вызывает данные

события. Так образуются непересекающиеся подпоследовательности событий

индивидуальной эволюции объектов. Вся эволюция системы формируется за

счет

упорядочивания

индивидуальных

эволюций.

То,

какое

событие

произойдет с данным объектом и через какое время, определяется состоянием

объекта и внешними условиями (например, концентрацией сигнальных молекул

в среде). Таким образом, индивидуальная эволюция формируется за счет

стохастического рекуррентного соотношения. То, каким образом задается

рекуррентное соотношение, зависит от моделируемой системы.

Для описания механизма формирования события предлагается принцип

конкуренции рисков. Все объекты в системе подвержены постоянному риску

различных событий, пропорции которых определяются изменяющимися

условиями. Риски событий зависят, как от глобальных внешних условий, так и

от времени от предыдущего события с объектом. В случае одного возможного

исхода для данного состояния для множества объектов риск становится

интенсивностью событий.

Для нескольких возможных исходов при конкуренции рисков система

приобретает свойства событийности, то есть из возможных рисков для

конкретного объекта реализуется только один.

На практике принцип конкуренции рисков состоит в том, что для любого

исхода может быть записана функция распределения времени до события

(ВДС), при наличии нескольких взаимоисключающих рисков, меняющих

состояние объекта, ВДС становится условной вероятностью события, при

условии, что остальные не произошли. Для единичных событий при реализации

траектории объекта в пространстве состояний выбирается только одна

возможность в результате случайного розыгрыша. В случае большого

13

=

=

=

1

(2)

-

для локального времени от предыдущего события t, где f(t) – плотность

вероятности ВДС, S(t) – «выживаемость» в терминах теории анализа

выживаемости, то есть вероятность того, что событие не наступило до момента

t.

Пропорциональный

выход

можно

посчитать,

проинтегрировав

соответствующие риски:

=

,

(3)

где

– вероятность того, что ВДС А – ξ окажется меньше ВДС В – φ,

и событие A произойдет раньше;

– плотность вероятности ВДС А,

– функция распределения ВДС B.

Для массовых событий, происходящих в рамках одной реализации, можно

говорить о пропорциональном распределении, для единичных же событий

необходимо рассматривать отдельные реализации. Совокупно, для множества

реализаций распределение будет подчиняться пропорциям, но в отдельных

реализациях это, строго говоря, не справедливо. В связи с немарковостью,

предсказывать состояние всей системы по пропорциональным распределениям

невозможно и необходимо отслеживать траектории редких событий. Однако, к

состояниям с большим удельным количеством объектов может быть применена

оценка потоков событий.

Эволюцию системы можно переиндексировать относительно того, какие

состояния принимают объекты. Такая операция не меняет процесса, но

14

количества событий можно говорить о пропорциональном распределении

вероятности и, следовательно, событий (см. 1). Однако для редких событий

реализация одного исхода против всех остальных, играет существенную роль

для всей системы.

Риск (он же интенсивность) определяет величину вероятности времени до

события (ВДС), которая определяется соотношением:

1 -

позволяет изменить точку зрения на процесс. Множество состояний и

возможных переходов между состояниями образуют маршрутный граф, а смена

состояний объектов образует потоки событий на маршрутном графе.

Узлы маршрутного графа образуют группы объектов в одинаковом

состоянии, которые идентичны компартментам в классических моделях. Тогда,

вне зависимости от особенностей рекуррентных соотношений индивидуальной

эволюции, по теореме Пальма-Хинчина поток событий в отдельные узлы графа

является пуассоновским. Это позволяет сделать непрерывную оценку потов

событий вдоль ребер маршрутного графа.

Потоки могут быть оценены, исходя из нагруженности узла (количества

объектов в данном состоянии), коэффициента перехода по данному рукаву

конкурирующих рисков и плотности потока событий для данного ВДС.

Для узла с маршрутного графа системы может быть составлено уравнение

баланса потоков.

=

+

-

,

Тем не менее, для описанных выше систем с высоким разбросом значений

количества объектов в компартменте (объема компартмента), уравнение

баланса дает удовлетворительные результаты только при определенных

условиях:

- при малых плотностях входящего в компартмент потока перестают

выполняться

условия

теоремы

Пальма–Хинчина,

потоковая

аппроксимация перестает быть справедливой;

- при малых объемах компартмента высока вероятность краевого эффекта,

состоящего в потере траектории реализации.

Для

описываемых

систем

компромиссным

решением

является

использование сочетания расчетных парадигм в виде применения событийного

расчета

для

низконагруженных

узлов

и

оценки

потоков

для

высоконагруженных. Так как для событийной модели расчет ведется методом

Монте-Карло, выполняется небольшой тестовый расчет, в результате которого

15

,

,

,

,

,

,

(4)

может

быть

сделана

оценка

устойчивых

состояний

компартментов.

Разграничение при помощи варьирования параметров критерия области

применения потоковой аппроксимации может позволить

провести оценку

производительности алгоритма, с одной стороны, и точности результатов, с

другой.

Если в моделируемой системе какая-то часть событий происходит

достаточно редко или вблизи от нулевого значения, то более адекватным

является рассмотрение рисков событий. Если считать скорость изменения

среды незначительной по сравнению со временем между событиями с клеткой,

то можно считать риски не изменяющимися. Тогда при расчете, исходя из

функций риска соответствующих событий, выбрасывается время до события

(ВДС), и в случае множественных рисков, за произошедшее принимается

наиболее раннее потенциальное событие.

В связи с тем, что маршрут отдельного объекта на маршрутном графе

является случайным, расчет может осуществляться только методом Монте-

Карло. Тем не менее, изучение структурных паттернов (примитивов) таких

систем позволяет получить некоторые преимущества при проектировании

системы расчета.

В третьей главе разрабатывается алгоритм расчета и программный

комплекс объектной модели. Так как система моделей и подход к расчетам не

подразумевает фиксированной схемы, архитектура программной платформы

допускает

возможность расчета любых схем, и программ вычислений.

Исследователь имеет возможность произвольно задавать модель, список

интересующих его выходных переменных, а также методы их исследования.

Это определяет архитектуру программного комплекса в виде фреймворка, то

есть предполагает использование пользователем-исследователем некоторой

логики описания модели, при этом не ограничивая свободы возможностей

языка программирования общего назначения с использованием любых

доступных

библиотек

и

средств.

Модульная

реализация

комплекса

предполагает следующие части системы:

16

- Расчетное ядро,

- Описание модели,

- Программа эксперимента,

- Монтекарловский обработчик.

Все модули, кроме ядра, являются пользовательскими файлами и

определяются конкретной задачей, описание эксперимента выполняется на

языке Python и предполагает определенную логику построения. Программа

эксперимента

одновременно

является

файлом

данных,

что

позволяет

осуществлять досчет при сбое или частичный расчет программы эксперимента.

Монтекарловский обработчик определяют механизм обработки результатов

прогона модели с заданными параметрами.

Программа вычислений подразумевает наличие одного или нескольких

итерируемых

параметров

модели,

для

каждого

сочетания

которых

производится вычисление заданного количество итераций. В связи с тем, что

каждый раунд вычислений производит большое количество данных, после

каждого раунда происходит перерасчет статистических показателей, которые и

является выходным значением для модели.

Фактически модель состоит из узлов двух типов:

-

-

Событийные узлы,

объекта,

для которых узел является типом состояния

Массовые узлы, для которых событийная модель может быть

заменена на потоковую аппроксимацию.

Узлы задаются при описании модели, и тем самым прописывается

взвешенный

маршрутный

граф

системы.

Для

событийных

узлов

прописываются конкурирующие события и распределения ВДС для них, для

непрерывных узлов – декларируются пропорции событий.

Расчет событийной части модели происходит на основе стека событий

(сервер событий). Для каждого объекта разыгрывается время до события (ВДС)

на основе конкуренции рисков для данного состояния. Из всех альтернатив за

произошедшее выбирается самое раннее событие (маскирующее, тем самым,

17

остальные). Реализация события намечается на определенный момент времени

и вкладывается в стек событий, где происходит сортировка по времени в

хронологическом порядке. Из стека событий извлекается реализующееся

событие, и, в зависимости от события, для него разыгрывается следующее

рекуррентное событие. Сортировка событий оказывается хронологической, что

не влияет на результаты, полученные для потоковой аппроксимации и,

следовательно, на вторую часть системы.

Состояния непрерывных узлов пересчитываются в зависимости от

настроек, либо по регулярной сетке, либо по адаптивной, в зависимости от

интенсивности событий в событийном кластере. Настройка регулярной сетки

осуществляется через подключение к служебным регулярным событиям.

Регуляция системы осуществляется по средством системы обратных связей.

Обратные связи являются функциональными зависимостями от характеристик

состояния системы. В процессе работы словарь обратных связей может

меняться, как по техническим причинам (смена словаря «наработки»

начального состояния), так и по программе виртуального эксперимента.

Перерасчет показателей обратных связей осуществляется при использовании

переменной обратной связи, то есть выполняется в парадигме «ленивых»

вычислений.

Модель задается описанием схемы работы:

1.

Декларация событийных узлов,

2.

Декларация массовых узлов,

3.

Словарь обратных связей,

4.

Служебные события и метки,

a. Начальное состояние,

b. Стоп-событие,

c. Смены словарей обратных связей,

d. Переменные записи данных,

e. Метки-события сбора данных.

18

Также предусмотрены служебные события произвольного назначения,

например генерирующие объекты в определенные моменты времени.

Сбор данных о работе системы осуществляется по четырем возможным

схемам:

1. потактно,

2. по периодическому регламенту,

3. по служебному вызову,

4. в конце итерации.

Сбор представляет собой помещение некоторого текущего значения

показателей

служебную

модели в служебный вектор (для первых трех видов) или

переменную (для последнего).

Слот для

данных

требует

(раунда

предварительной декларации и после завершения всех итераций

вычислений) для каждой переменной запускается скрипт статистического

анализа методом Монте-Карло. Результат помещается в выходной файл.

В качестве платформы для реализации был выбран язык общего назначения

Python 2.3. Данный язык является интерпретируемым, что делает код

платформонезависимым, и ускоряет процесс разработки, при этом все

математические расчеты выполняются в библиотеках численных расчетов

NumPy, статистической обработки данных Pandas и графической библиотеки

Matplotlib реализованных на C++, то есть выполняемых на платформе в виде

бинарного кода.

Программный модуль реализован в виде консольного приложения, с

возможностью использования системы как библиотеки. Из приложения может

быть сформирована программа вычислений или запущена существующая. В

случае сбоя вычислений расчет может быть запущен с последнего раунда.

Модель, план эксперимента, скрипт монтекарловских расчетов задаются

отдельно от основного ядра программы, что позволяет реализовать различные

расчеты на базе одной модели без необходимости рефакторинга кода.

Результаты расчетов выгружаются в независимый XML файл.

19

В четвертой главе рассматривается несколько примеров моделей,

приводятся основные методики моделирования, исследуется поведение и

интерпретации базовых элементов модели.

Применение событийного принципа по отношению к реальным системам

клеточной пролиферации возможно в виде двух принципиальных подходов:

парадигме морфологически-различимых стадий и парадигме клеточного цикла.

Первый принцип предполагает в качестве узла состояния, отличимые при

помощи объективных показателей, данный принцип позволяет опираться на

объективные экспериментальные данные, однако не гарантирует однородности

групп, поведение в которых может определяться скрытыми факторами,

обуславливающими различное поведение ВДС, которое может маскироваться

друг другом (ср. с моделью клеточного цикла далее). Моделирование в

парадигме клеточного цикла предполагает разбиение на атомарные группы

поведения вплоть до фаз клеточного цикла и состояния каскадов реакций

клетки. Такой подход позволяет объективно оценить процессы и сделать более

точное предположение о ВДС на основании биохимической кинетики, однако

труднодостижим на практике, и, возможно, применим только на теоретическом

уровне. Однако по мере развития инструментальных методов исследования два

подхода постепенно приближаются друг к другу.

Исследование системы моделей на основе структурных элементов

маршрутного графа начинается с изучения поведения уединенного узла и

реализации принципа конкуренции рисков. Далее рассматривается поведение

уединенного узла с внутренним накоплением и его интерпретация в виде

клеточной колонии. Изучается динамика накопления с конкуренцией,

пролиферативного потенциала колонии и интерпретация данного элемента как

модели минимальной ризидуальной болезни. Рассматривается модель простого

каскада состояний и ее биологическая интерпретация.

В

качестве

иллюстрации

теоретического

применения

принципа

событийного моделирования и конкуренции рисков построена модель

клеточного цикла, на основе эксперимента группы под руководством

20

структурой, приводящей к количественной

характеризуется иерархической

неоднородности.

3.

На основе анализа установленных связей показан устойчивый

характер поведения системы, разбивающий множество состояний объектов

системы на два основных кластера – одиночных и массовых событий.

4.

Предложен метод вероятностного моделирования, отличительной

особенностью

которого

является

сочетание

использования

принципа

конкуренции рисков для одиночных событий и потокового метода оценки для

массовых событий, позволяющий повысить скорость вычислений, а также

применение метода Монте-Карло для оценки поведения всей системы.

5.

Разработан

комплекс

программ,

позволяющий

проводить

исследования, как моделей системы кроветворения, так и более широкого

класса систем.

6.

Созданные

методы

и

программный

комплекс

могут

быть

использованы для теоретической работы в области исследования сложных

систем, в частности в области гематологии, для исследования механизма

возникновения патологии системы кроветворения и других сложных систем, а

также при обучении студентов по направлениям «Прикладная математика»,

«Биофизика», «Медицинская биофизика». На программный комплекс получено

авторское свидетельство.

21

П. Богдана (2014). Разработанная модель позволила показать причину

расщепления максимума длительности клеточного цикла и мультифрактальное

поведение, обнаруженное в эксперименте.

Основные выводы

1.

Решена задача моделирования дискретно-непрерывных систем с

высокой количественной гетерогенностью, имеющая важное значение в

области исследования сложных систем, в том числе системы гемопоэза.

2.

Для системы кроветворения человека установлены взаимосвязи

между объектами (клетками), составляющими сложную систему, в виде

событийной динамики конкуренции рисков событий с объектами. Система

Список работ, в которых опубликованы основные

результаты работы

В журналах из перечня изданий, рекомендованных ВАК РФ:

1.

Русинов,

M.А.

Математическая

модель

саморегулирующейся

системы

с

конкурирующими

субпопуляциями

на

основе

уравнения

МакКендрика – Фон Фёрстера (McKendric – Foerester based mathematical model

of self-regulating system with competition subpopulations)

/ М.А. Русинов //

«ВЕСТНИК МГТУ СТАНКИН» — №2(20) — Москва, 2012 — 82-85 сс.

2.

Русинов, М.А. Об основных принципах методики анализа редких

событий в дискретных сложных системах (On the basic principles of methods of

rare event analysis in complex discreet systems) «ВЕСТНИК МГТУ СТАНКИН»

— №3(33) — Москва, 2015 — 139-144 сс.

3.

Русинов, М.А. Популяционная гематология: цели, объекты и

методы. / С.М. Куликов, Т.Ц. Гармаева, М.А. Русинов, Е.Н. Паровичникова,

В.Г. Савченко // «Гематология и трансфузиология» — Москва, 2014 — Т. 59. №

S1. — 20-21 сс.

Авторское свидетельство:

4.

Система анализа репликативных мультиобъектных сетей / М.А.

Русинов // авторское свидетельство №2015611418, от 28 января 2015 года

В иностранных изданиях (Scopus и WebOfScince):

7.

Rusinov, M. Composite model of a hematopoietic system with clone

competition / M. Rusinov, S. Kulikov, L. Uvarova // Comput. Methods Exp. Meas.

XVI — v. 55 — UK:WIT Press, 2013 — doi: 10.2495/CMEM130061 — 69–77 pp.

8.

Rusinov, M. Mathematical model of heterogeneous structure of stem

cells dynamics / M. Rusinov, S. Kulikov, L. Uvarova // Proceedings of the

international conference on numerical analysis and applied mathematics 2014

(icnaam-2014) (eds. Theodore, S. & Charalambos, T.) — Greece, Rhodes, 2015 —

doi:10.1063/1.4912966 — 750006 p.

22

биологических систем (сборник тезисов конференции) / М.А. Русинов //

Пущино, 2013 — с. 65

12.

Русинов, М.А. Поведение двухкомпонентной системы клеточной

популяции с обратными связями / М.А. Русинов // «Математика. Компьютер.

Образование», анализ сложных биологических систем (сборник тезисов

конференции) — Дубна, 2012 — с. 65

13.

Русинов,

М.А.

Моделирование

поликлональной

системы

кроветворения человека / М.А. Русинов, С.М. Куликов // «Математика.

Компьютер. Образование», анализ сложных биологических систем (сборник

тезисов конференции) — Пущино, 2011 — с. 111

14.

Русинов,

М.А.

Параметрическая

идентификация

интегро-

дифференциальной модели конкуренции субпопуляций клеток системы

кроветворения человека. / М.А. Русинов // IV съезд биофизиков России. — Н.-

Н., 2012, — с. 123

15.

Русинов, М.А. Дифференциальная модель системы кроветворения

человека / М.А. Русинов // Моделирование нелинейных процессов и систем

Сборник тезисов второй международной конференции. — М.:Янус-К, 2011 —

с. 202-204

16.

Русинов, М.А. Критерий применения потоковой аппроксимации для

событийной модели систем клеточной пролиферации и эквивалентных систем /

23

9.

Rusinov, M. Individual Cell Fate as a Factor of Colony Population

Dynamics in Oncogenesis / M. Rusinov, S. Kulikov // Biomath Commun. 1 —

Bulgaria, Sofia, 2014 — 1 p.

10.

Rusinov, M.A. The discrete model of hematopoetic cells competition as

ground for the explanation of pathogenesis of oncohematological diseases. / M.A.

Rusinov, L.A. Uvarova, S. M. Kulikov // Materials of AIP/ACOFT 2012 Congress —

Australia, 2012. — Biomedical Physics, 07 — 4 p.

В сборниках тезисов:

11.

Русинов, М.А. Модель кинетики бластных клеток в строме костного

мозга.

«Математика.

Компьютер.

Образование»,

анализ

сложных

тезисов третьей международной конференции. —

157

М.:Янус-К, 2015 — с. 156-

17.

Русинов, М.А. Стационарное решение уравнений модели системы

кроветворения человека / М.А. Русинов // материалы XIV научная конференции

МГТУ “Станкин” по математическому моделированию и информатике —

Москва, 2011 — с. 47-50

18.

Русинов,

М.А.

Комбинированная

блочная

модель

системы

кроветворения с обратными связями и ограниченным ресурсом / М.А. Русинов,

С.М. Куликов, Л.А. Уварова

// БИОЛОГИЯ – НАУКА ХХI ВЕКА: 17-я

Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых (Пущино, 21

– 26 апреля 2013 г.). Сборник тезисов. — Пущино, 2013 — с. 76

24

М.А. Русинов // Моделирование нелинейных процессов и систем. Сборник



Похожие работы:

«Полывяный Юрий Владимирович ИНТЕНСИФИКАЦИЯ СБИВАНИЯ СЛИВОЧНОГО МАСЛА РОТОРНО-ЛОПАСТНЫМ РАБОЧИМ ОРГАНОМ МАСЛОИЗГОТОВИТЕЛЯ ПЕРИОДИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Специальность 05.20.01 – технологии и средства механизации сельского хозяйства АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук Пенза – 2015 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пензенская государственная...»

«Зиборов Дмитрий Михайлович ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ В КАЧЕСТВЕ УНИВЕРСАЛЬНОГО ТЕПЛОНОСИТЕЛЯ В ТЕПЛОВОМ ОБОРУДОВАНИИ ПРЕДПРИЯТИЙ ПИТАНИЯ 05.18.12 Процессы и аппараты пищевых производств Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2015 Г.В. Плеханова. Научный руководитель кандидат технических наук, профессор Ботов Михаил Иванович Официальные оппоненты: Воскобойников Владимир Александрович доктор...»

«СОКОЛОВ Алексей Олегович ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЦИФРОВЫХ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫХ УСТРОЙСТВ В СИСТЕМАХ УПРАВЛЕНИЯ Специальность 05.13.05 – Элементы и устройства вычислительной техники и систем управления АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Саратов 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А....»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.