авторефераты диссертаций www.z-pdf.ru
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
 

На правах рукописи

Карев Михаил Андреевич

МОДЕЛИРОВАНИЕ СТОХАСТИЧЕСКИХ ОБЪЕКТОВ С ПЕРЕМЕННЫМ

ЧИСЛОМ ОДНОРОДНЫХ СТРУКТУРНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ

Специальность 05.13.18 – Математическое моделирование, численные методы и

комплексы программ

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени кандидата

физико-математических наук

Ульяновск–2015

ФГБОУ

ВПО

«Ульяновский

по адресу: г. Ульяновск, ул.

диссертационного

совета

Д 212.278.02

при

государственный университет», расположенном

Набережная р. Свияги, 106, корп. 1, ауд. 703.

Работа

выполнена

на

кафедре

прикладной

математики

в

Федеральном

государственном

бюджетном

образовательном

учреждении

высшего

профессионального образования «Ульяновский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор,

Бутов Александр Александрович

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор,

ФГБОУ ВО «Самарский государственный

технический университет»,

заведующий кафедрой «Высшая математика

и прикладная информатика»

Жданов Александр Иванович

кандидат физико-математических наук,

ФГБОУ ВПО «Самарский государственный

университет путей сообщения»,

доцент кафедры «Мехатроника в

автоматизированных производствах»

Иванов Дмитрий Владимирович

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный

технический университет»

Защита диссертации состоится «17» февраля 2016 г. в 1000 часов на заседании

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ульяновского

государственного

университета

и

на

сайте

ВУЗа

http://ppo.ulsu.ru,

с

авторефератом – на сайте ВУЗа http://ppo.ulsu.ru и на сайте Высшей аттестационной

комиссии при Министерстве образования и науки РФ – http://vak.ed.gov.ru.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, заверенные печатью организации,

просим направлять по адресу: 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, д. 42, УлГУ,

Отдел подготовки кадров высшей квалификации.

Автореферат разослан «___» ________ 201__ года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.278.02

кандидат физико-математических наук, доцент

Волков М. А.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследование биологических объектов методами

математического и компьютерного имитационного моделирования играет важную

роль в современной науке. Большое значение при этом имеет проблема

моделирования и анализа объектов с переменным числом близких по строению

структурных элементов. Близких – но не совпадающих, имеющих стохастические

отличия. В литературе этому вопросу уделяется значительное внимание1,2,3. Для

большого числа объектов атрибуты структурных элементов такого рода могут быть

заданы бинарно. В качестве объектов исследования в настоящей работе

рассматриваются биологические структуры. К бинарным атрибутам таких структур

могут относиться, например, состояния метилирования и деметилирования ДНК,

режимы переключений средних значений показателей (для дня и ночи) циркадного

ритма артериального давления (АД) человека, наличие или отсутствие фермента

теломеразы в группе клеток, активный и неактивный мобильный генетический

элемент, называемый транспозоном, состояния экспрессии гена. Предметом

исследования выступают математические модели, построенные путем наложения

структурных элементов, рассматриваемых как паттерн. Большинство авторов при

построении математических моделей использовали в своих работах методы

моделирования, основанные на ветвящихся процессах4,5, методе Монте-Карло6,7,

либо усредняли значения по количеству паттернов. Однако при моделировании

ДНК важно учитывать, что она имеет сложную (в том числе стохастическую)

структуру, на которую постоянно влияет большое количество внутренних и

внешних факторов. Это же относится к моделированию динамики АД, с которым

неразделимо

связана

сердечно-сосудистая

система

с

её

нерегулярными

меняющимися показателями. Следовательно, при изучении объектов с переменным

числом близких по строению структурных элементов стохастический8,9,10 подход

является актуальным.

1

Chia, N. Dynamics of gene duplication and transposons in microbial genomes following a sudden environmental change / N.

Chia, N. Goldenfeld // Physical Review. – 2011. – № 83(2).

2

Shan, E. Transposon amplification in rapid intrabaraminic diversification / E. Shan // Journal of Creation. – 2009. – № 23(2).

– P. 110117.

3

Kapitanov, G. A. Mathematical Model of Cancer Stem Cell Lineage Population Dynamics with Mutation Accumulation and

Telomere Length Hierarchies / G. A. Kapitanov // Mathematical Modelling of Natural Phenomena. – 2012. – Vol. 7. – P. 136–

165.

4

Rubelj, I. Stochastic mechanism of cellular aging – abrupt telomere shortening as a model for stochastic nature of cellular

aging / I. Rubelj, Z. Vondracek // Journal of Theoretical Biology. – 1999. – Vol. 197. – P. 425–438.

5

Wein, L. M. Estimation of replicative senescence via a population dynamics model of cells in culture / L. M. Wein, J. T. Wu

// Experimental Gerontology. – 2001. – Vol. 36. – P. 79–88.

6

Proctor, C. J. Modelling telomere shortening and the role of oxidative stress / C. J. Proctor, T. Kirkwood // Mechanisms of

Ageing and Development. – 2002. – Vol. 123. – P. 351–363.

7

8

Qi, Q. Mathematical modelling of telomere Dynamic: diss. … Ph. D. : Qi Qi. – Nottingham. -2011. – 210 p.

Branciamore, S. Epigenetics and Evolution : Transposons and the Stochastic Epigenetic Modification Model / S.

Branciamore, A. S. Rodin, G. Goroshin, A. D. Riggs // AIMS Genetics. – 2015. – № 1 (2). – P. 148–162.

9

Ahmed, S. A. Multichannel Blind Deconvolution Using the Stochastic Calculus for the Estimation of the Central Arterial

Pressure / S. A. Ahmed, M. El-S. Waheed, M. E. Nermeen // Mathematical Problems in Engineering. – 2010. – P. 1–21. –

ISSN 1024-123X.

10

Grasman, J. Stochastic modelling of length dependent telomere shortening in Corvus monedula / J. Grasman, H. M.

Salomons, S. Verhulst // Journal of Theoretical Biology. – 2011. – Vol. 282. – P. 1–6.

основе

способ

описания моделей является современным и очень удобным для построения

компьютерных имитационных моделей. Задачи, решаемые в работе, сводятся к

оптимизационным и задачам оценивания распределений. В работе реализованы

соответствующие вычислительные процедуры, позволившие разработать систему

единообразных алгоритмов моделирования и соответствующий им комплекс

программ. Итогом численного моделирования является не только проверка

адекватности соответствующих моделей, но и их анализ, включающий построение

оптимальных режимов, а также оценок моделируемых систем.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка способов

построения

и

анализа

стохастических

имитационных

моделей

на

основе

исследования объектов теоретической биологии, допускающих бинарные описания.

Также необходимо создание численных методов и алгоритмов, реализующих

данные модели, и их воплощение в виде комплекса программ на языках высокого

уровня.

Для достижения поставленных целей в работе были поставлены следующие

задачи:

1. Разработать и теоретически обосновать математические модели процессов,

протекающих в ДНК и математические модели для анализа, обработки и

оценки данных мониторинга АД, использующие общий способ описания на

основе процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах.

2. Реализовать

комплекс

программ

для

численного

стохастического

имитационного моделирования на нескольких языках программирования с

последующим развитием одного блока комплекса в самостоятельный

интернет-ресурс,

который

сделать

на

основе

оригинальной

системы

управления контентом.

Методы исследования. Математические модели разработаны на основе

описаний

процессов

телеграфного

типа

в

семимартингальных

терминах.

Неизвестные параметры вычисляются методом наименьших квадратов (МНК) и

методом

доверительных

интервалов.

Нелинейная

регрессия

осуществляется

полиномами шестой степени, а также тригонометрическими рядами Фурье. Для

нахождения

оптимальных

параметров

нелинейных

регрессионных

моделей

применяется метод

Ньютона-Гаусса.

При

доказательстве

основных

теорем

используются методы из работ Р. Ш. Липцера и А. Н. Ширяева11,12, А. А. Бутова13.

Для

создания

комплекса

программ

применяются

методы

объектно-

ориентированного программирования на языках высокого уровня Borland С++

Builder 6.0, Borland Delphi 7, а также на языке программирования PHP с

4

В диссертационной работе моделирование осуществляется на

процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах. Этот

11

Липцер, Р. Ш. Статистика случайных процессов (нелинейная фильтрация и смежные вопросы) / Р. Ш. Липцер,

А. Н. Ширяев. – М. : Наука, 1974. – 696 с.

12

13

Липцер, Р. Ш. Теория мартингалов / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев. – М. : Наука, 1986. – 512 с.

Бутов, А. А. Элементы стохастического исчисления : методическое пособие / А. А. Бутов. – Ульяновск : УлГУ,

1996. – 25 с.

5

использованием базы данных MySQL и HTML/CSS/JavaScript для визуализации.

Проверка

адекватности

моделей

проводится

сопоставлением

характеристик

экспериментальных

данных

с

результатами

компьютерного

имитационного

моделирования, как на основе прямых сопоставлений (методами МНК, Леви-

Прохорова), так и на основе косвенных сравнений.

Научная новизна. Результаты настоящей диссертационной работы являются

актуальными и новыми.

В диссертационной работе разработан новый способ

построения

и

анализа

стохастических

имитационных

моделей

объектов

теоретической биологии, допускающих бинарные описания.

При разработке

данного способа были построены новые математические и компьютерные

имитационные

модели

на

основе

процессов

телеграфного

типа

в

семимартингальных терминах. Сформулированы и доказаны новые теоремы.

Разработан новый способ обработки и анализа данных мониторинга АД, найдено

оптимальное число измерений АД, необходимое для этого анализа. По итогам

имитационного моделирования распределения клеток по длинам теломер оказалось,

что модель явилась косвенным подтверждением физиологического объяснения

«предела Хейфлика». Было определено среднее время достижения данного предела

для

популяции

фибробластов

человека.

Также

выявлены

зависимости

распределения времени прекращения пролиферативной активности популяции

клеток от их распределения по длинам теломер.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Математические модели функционирования активных транспозонов.

2. Класс математических моделей укорочения теломер популяций клеток,

учитывающий важные онтогенетические факторы.

3. Математическая модель системы переключений режимов при поддержании

циркадного ритма артериального давления и способ анализа и обработки

данных мониторинга АД.

4. Теорема об оптимальном уровне полиплоидии в клетках с активизированными

транспозонами.

5. Теорема о выборе оптимального числа наблюдений при выявлении средних

значений циркадного ритма АД.

6. Комплекс

программ

для

численного

стохастического

имитационного

моделирования объектов с переменным числом близких по строению

структурных элементов.

Достоверность результатов. Достоверность в настоящем диссертационном

исследовании обеспечивается строгостью постановок задач и математических

методов их исследования, формулировок и доказательств теорем, аналитических и

численных методов расчета, а также экспериментальной проверкой адекватности

полученных результатов.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретической значимостью

обладают

разработанные

способы

построения

и

анализа

стохастических

имитационных моделей на основе исследования объектов теоретической биологии,

6

допускающих бинарные описания. Практическая значимость диссертационной

работы заключается в том, что стохастические имитационные модели и комплекс

программ, их реализующий, могут найти применение при анализе медико-

биологических данных. Результаты диссертационного исследования также могут

использоваться в учебном процессе при обучении студентов математических и

медицинских специальностей.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и

обсуждались на научной конференции молодых ученых УлГУ, проходившей в

рамках развития деятельности студенческих объединений УлГУ «Стохастические

модели теоретической биологии» (Ульяновск, 2013 год); 9-ой Международной

научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы математики,

физики, химии, биологии» (Москва, 2013 год); 30-ой Международной научно-

практической конференции «Научная дискуссия: вопросы математики, физики,

химии, биологии» (Москва, 2015 год); 32-ой Международной научно-практической

конференции «Естественные и математические науки в современном мире»

(Новосибирск, 2015 год); 6-ой Международной научно-практической конференции

«Достижения и перспективы естественных и технических наук» (Ставрополь, 2015

год).

Личный вклад автора. Постановка задач осуществлялась совместно с

научным руководителем профессором Бутовым А. А. Разработка математических и

компьютерных имитационных моделей, доказательство теорем, анализ полученных

результатов и выводы из них сделаны автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 7 в

рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. Список работ приведен

в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав,

выводов и заключения, списка литературы из 113 наименований отечественных и

зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертационной

работы составляет 141 страница, в том числе 110 страниц основного текста (из них

12 страниц списка литературы) и 31 страница приложений. Диссертация содержит

43 рисунка, 6 таблиц и 3 блок-схемы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены цель и

задачи диссертационной работы, выбраны методология и методы исследования,

сформулирована научная новизна, теоретическая и практическая значимость

проведенных исследований, перечислены основные положения, выносимые на

защиту, описана степень достоверности моделей и указаны места апробации

результатов. Кратко изложено содержание диссертации.

7

В Главе I рассматриваются общие методы и история имитационного

моделирования объектов теоретической биологии, подходы к моделированию,

используемые в диссертационной работе.

В параграфе 1.1 приводится краткая история математического моделирования

от генезиса до современного представления этого метода познания.

Параграф 1.2 посвящен принципам стохастического моделирования объектов

с переменным числом близких по строению структурных элементов.

В Главе II полученный способ моделирования объектов с переменным

числом

однородных

структурных

элементов

применяется

к

построению

математических и компьютерных имитационных моделей, связанных с подвижными

элементами ДНК – транспозонами.

В параграфе 2.1 приведена история открытия, изучения и моделирования

мобильных генетических элементов, а также представлен обзор математических

моделей транспозонов.

В параграфе 2.2 представлена математическая модель динамики размножения

транспозонов в генах человека на основе известных табличных данных. Пусть на

стохастическом

базисе

B =(,F, F  (Ft )t  0, P)

с

обычными

условиями

Деллашери задан процесс К (Кt )t0 , представляющий собой число транспозонов в

момент времени t . Этот процесс может быть представлен в виде:

(1)

Исходя из известных табличных данных (о количестве нуклеотидов в одной

молекуле ДНК одиночной клетки человека, процентном соотношении генов и

транспозонов

в

геноме

человека,

средней

длины

транспозонов,

частоты

транспозиций, количества клеточных делений за 70 лет и т. д.) начальное значение

процесса K0  4 . Максимально

возможное

число

появлений

и

элиминаций

(исключений) транспозонов равно двум. Процесс B(Bt )t0 – точечный процесс,

описывающий число вновь появившихся к моменту времени t транспозонов;

процесс

D (Dt )t0 – также

точечный,

описывает

число

элиминированных

транспозонов.

Предполагается, что компенсаторы дифференцируемы и имеют в вид:

t

0

t

0

~

Bt КsI(Ks  6)ds ,

(2)

~

Dt Кs I(Ks  2)ds ,

(3)

где ,  0;

I{} – индикаторная функция (I{true}  1, I{ false}  0).

Тогда процесс B удовлетворяет соотношению:

(4)

Аналогичному соотношению удовлетворяет и процесс D . Вышеописанная модель

показывает,

как

может

меняться

динамика

появления

и

элиминирования

транспозонов в генах человека.

PBt  Bt 1FtКt  o() ,

KtK0  BtDt .

B

уровне полиплоидии в таких клетках.

Пусть на стохастическом базисе

с

обычными условиями Деллашери при

t [0,1]

заданы точечные процессы

A  (At )0t1и B  (Bt )0t 1, определяющие позиции активных транспозонов на

хромосомах с нормированными длинами (равными 1). В таких обозначениях

наличие активных транспозонов может быть обозначено единичным значением

процесса телеграфного типа

t

t

0

0

с процессами A и B , имеющими компенсаторы

(6)

(7)

x

.

(8)

Наряду с многими, как положительными, так и отрицательными эффектами

полиплоидии, наблюдается некоторая взаимосвязь его с эффектами активации

транспозонов.

Эта

взаимосвязь

проявляется

в

существовании

некоторых

компромиссных уровней (как полиплоидии, так и активации транспозонов), которые

позволяют достигать значений, оптимальных с точки зрения угроз канцерогенеза, с

одной стороны, и мутагенеза активации транспозонов, с другой стороны.

Пусть в клетке существует k 1 (идентичных) копий хромосомы. Тогда

оптимизация работы генома предполагает за некоторое время T минимизацию

8

В параграфе 2.3 представлена математическая модель развития митотически

активных клеток в условиях активизации транспозонов и теорема об оптимальном

(9)

Однако, полиплоидия приводит к угрозе канцерогенеза, которую можно в первом

приближении представить в виде вероятности её роста с задачей

(10)

где – коэффициент канцерогенной активности генов на любой из k аллельных

хромосом при k -полиплоидии.

Таким образом при формировании

полиплоидных структур (наряду с иными

задачами и причинами её возникновения) решается задача оптимизации, аддитивно

формирующаяся из подзадач (9) и (10):

(11)

Xt

X )dAsX dBs

(5)

(1

s

s

~

~

Att , Btt , [A ,B ]  0.

Если xtEXt , то

t

t

0

0

xt

xs )ds xsds .

(1

При

стационарном

распределении,

наблюдаемом

в

экспериментах

x  0 .

Следовательно, из уравнения (7) вытекает следующее выражение для среднего

значения локуса активности транспозонов:

1 (k)  T(

)k  min.

T

2

T (k) 1 eTk  min,

k

T (k)  (1 eTk )  AT(

)k  min,

общего числа. Это приводит к соотношению

 ,

а также к тому, что

поскольку общая генетическая масса активных транспозонов

существенно меньше общего объема хромосомы.

Следовательно, задача (11) редуцируется в приближенную задачу

(12)

9

где A  0 – некоторый, экспериментально (на основе эволюционного обоснования

полиплоидии) определяемый коэффициент пропорциональности.

Заметим, что количество активных транспозонов существенно ниже их

В параграфе 2.4

разрабатывались

компьютерные

имитационные

модели

функционирования транспозонов. Тексты компьютерных программ написаны на

языке программирования Borland C++ Builder 6.0. При моделировании непрерывных

точечных процессов использовались их дискретные модели, случайные величины

строились в настоящем параграфе и последующих с помощью генератора

псевдослучайных чисел с периодом 248.

Блок настроек интерфейса программы позволяет задавать различные

параметры, такие как интенсивность появления и интенсивность элиминирования

транспозонов, длина оперона или отдельного гена, число и максимальная длина

экзона, максимальная длина транспозонов, интенсивность канцерогенеза и т.д.

Таким образом, одним из результатов, полученных в данной главе, является

возможность определения компромиссного уровня полиплоидии (или активации

транспозонов), который позволяет достигать значений, оптимальных с точки зрения

угроз канцерогенеза, с одной стороны, и мутагенеза активации транспозонов, с

другой стороны.

В Главе III представлен класс моделей механизмов укорочения теломер

клеток в процессах старения и развития патологических отклонений.

В параграфе 3.1 говорится о роли концевых структур ДНК

старении, приведена история их открытия и изучения.

(теломер) в

В параграфе

3.2 проведен

анализ

последних

исследований

в

области

моделирования укорочения теломер клеток.

В параграфе 3.3 описаны модели укорочения теломер клеток при делении,

начиная

с

самого

простого

процесса

размножения-гибели,

учитывающего

регулярное

укорочение

и

заканчивая

процессами,

учитывающими

свободнорадикальные

повреждения,

неравный

кроссинговер

и

механизм

ассиметричной пролиферации стволовых клеток. В автореферате представлена

только результирующая модель, сочетающая все вышеперечисленные атрибуты, а

  ln 1,

x

x

Теорема 1. Решение задачи (12) существует и определяется

трансцендентным уравнением

(x)  (1 eTx )  AT (1 x)  min,

A



(t)x  ln

()  ln(1

x),

где   ln .

поскольку (x)  (x)  o(x).

– максимальная длина теломеры. Тогда общее число клеток популяции

может быть представлено в виде суммы:

N с N0  0

(13)

(14)

представляют собой число поделившихся клеток с длинами теломер равных

k ,

число погибших клеток с длинами теломер k , число клеток с длинами теломер k ,

пораженных свободными радикалами, вследствие чего длина их теломер

укорачивается на l (l – длина укороченного участка; k 1..M; l 1..k ), число

родившихся клеток после деления стволовой (число поделившихся стволовых

клеток) с максимальной длиной теломеры M соответственно.

Эта модель явилась предпосылкой для создания более сложной, которая

описана далее. При моделировании предполагается, что популяция клеток состоит

из двух групп:

I – клетки с активной теломеразой, деление которых осуществляется с

последующим восстановлением теломерных участков ферментом теломеразой;

II – клетки, в которых отсутствует теломераза и, соответственно, при каждом

делении происходит регулярное уменьшение длины теломеры. По мере укорочения

теломерных участков происходит снижение интенсивности деления клеток, а при

достижении теломерами критической длины, клетки утрачивают способность к

пролиферации.

10

также модель, основанная на гипотезе о наличии двух групп клеток: с активной

теломеразой и без данного фермента.

Пусть на стохастическом базисе B

процесс

N  (Ntk )t0

N0  0)

представляет собой число клеток в популяции с теломерой длины k, k 1,..,M, M

Предполагается, что

N(t)

– общее число клеток в популяции в момент

времени t , которое включает в себя клетки двух групп:

(15)

представляет собой число актов

BG  (BtG )t0

Пусть считающий процесс

деления клеток при активной теломеразе (группа I). Процесс RG  (RtG )t0 – есть

число клеток группы I, у которых произошло повреждение теломеры свободными

радикалами. Число апоптозов клеток в группе I определяются точечным процессом

DG  (DtG )t0 .

k

k

M

1N k

k

Nt

t

А распределение клеток по длинам теломер задается следующей системой:

M

t

m2

k

t

t

t

1

1

1

m,m1

NtN0  2Bt2  Dt

R

StM

N kN0  Btk  2Btk 1  Dtkk

k,l

M

m,mkStM, k  2..M 1,

R

R

M

M ,l

l 1

mk 1

M

NtMN0  BtMDtM

R

StM

t

l 1

M

где процессы Bk (Btk )t0, Dk (Dtk )t0, Rk,l  (Rtk,l )t0, S

(StM )t0 – точечные и

N(t)  G(t)  F(t),

(16)

где M (t) – максимальная (по всем клеткам популяции) длина теломеры в момент

времени t , выраженная в условных единицах, которые представляют собой среднее

число пар оснований (ПО) нуклеотидов, теряемых вследствие «недорепликации»

при делении клетки, gk (t) – число клеток с активной теломеразой (группа I), длина

теломеры которых равна k . Значение процесса gk (t), k 1,..,M (t) в каждый момент

времени t выражается следующим соотношением (для второго выражения системы

11

В ходе развития клеток снижается активность теломеразы (например, при

дифференцировке стволовых клеток), после чего, пройдя определенное число актов

деления

(лимит

Хейфлика),

утрачивается

возможность

пролиферации.

В

рассматриваемой модели число клеток, утративших активность теломеразы (т.е.

перешедших из I во II группу) определяется считающим процессом S  (St )t0 .

Число клеток популяции, способных к восполнению теломерных участков при

делении за счет активности теломеразы, выражается равенством:

M (t)

Начальное количество клеток группы I с теломерой длины k равно gk (0) .

Процесс Bk (t), k 1,2,..,M (t) представляет собой число делений клеток с теломерой

G

которые вследствие случайных повреждений свободными радикалами утратили

участок теломеры длиной i . Поэтому, общее число клеток, которые имели теломеру

длины k и по причине свободнорадикальных повреждений произошло укорочение,

равно

G(t) 

1g

(t),

k

k

k  2..M (t) 1):

M (t)

G

G

gk (t)  gk (0)  Bk (t) 

RG jk (t)  Sk (t)  Dk (t), k 1

j,

jk1

g

(t)  gk (0)  Bk (t)  k1

G (t)  M (t) RG

(t)  Sk (t)  Dk (t)

G

G

.

(17)

R

k

k,i

j, jk

i1

jk1

k

G

G

G

k,i

i1

gk (t)  gk (0)  Bk (t) 

R

(t)  Sk (t)  Dk (t),

k M (t)

G

длины k . Процесс Rk,i (t), k  1,2,..,M (t), i  1,2,...,k 1, определяет число клеток,

k

i1

G

Rk,i (t). Соответственно, число клеток, теломера которых имела длину

большую k и уменьшилась до размера k вследствие случайных повреждений, равно

M (t)

1RG

(t).

Процесс Sk (t), k 1,2,..,M (t) представляет собой число клеток с активной

теломеразой и длиной теломеры k , которые в ходе развития утратили действие

данного фермента (перешли в число клеток группы II). Число апоптозов клеток

группы I определяется процессом Dk (t), k 1,2,..,M (t).

Аналогично определяется число клеток, утративших теломеразную активность

(группа II).

i,ik

ik

G

(18)

где bG  0 – интенсивность деления клеток, задаваемая как регулируемый параметр

Величина

модели.

цикла

клеток с активной теломеразой. Аналогично задаются и остальные

компенсаторы рассматриваемых процессов.

Подобная конструкция позволяет построить модель эволюции культуры

клеток с учетом рассматриваемых факторов, влияющих на изменение их состояний.

Параметры модели имеют определенный биологический смысл и могут быть

1

bG

оценены в ходе анализа экспериментальных данных. Например, величина

представляет собой среднюю продолжительность клеточного цикла в группе I.

В параграфе 3.4 представлен класс компьютерных имитационных моделей

динамики распределения клеток по длинам теломер. Эти модели основаны на

математических моделях параграфа 3.3 Главы 3. В качестве

основы

для

реализации

вычислительных алгоритмов использован язык программирования

Borland Delphi 7.

Построенные распределения клеток по длинам их теломер сопоставлялись с

экспериментальными данными, полученными на культурах фибробластов человека

с использованием метрики Леви-Прохорова. Данная вероятностная метрика

используется в качестве критерия достоверности выбранных параметров с заданным

значением ошибки :

*

mod

mod

(19)

где F

(x) - функция распределения популяции клеток по длинам теломер,

построенная на основе экспериментальных данных;

F

(x) - функция распределения, полученная в результате компьютерного

моделирования.

Пороговое значение ошибки не превышает число  0,21. На рисунке 1

представлено качественное соответствие характеров моделируемых и реальных

экспериментальных

распределений,

что

свидетельствует

о

возможности

дальнейшего

применения

и

развития

данного

подхода

к

моделированию

воздействий различных факторов на популяции клеток, в частности, на раковые

клетки при действии лекарственных препаратов или ионизирующего излучения.

12

Распределения всех описанных выше стохастических процессов, участвующих

в построении математической модели, характеризуются своими компенсаторами.

Например, компенсатор процесса, определяющего число делений клеток группы I,

имеет вид:

t

Bk (t)  bG gk (t)dt ,

0

~G

1

bG

характеризует среднюю продолжительность клеточного

*

L(Fexp, F

)  inf{ 0 : Fexp (x )  F

(x) 

Fexp (x )  , xR},

exp

mod

*

13

Рисунок 1 – Экспериментальная и модельная кривые распределений

диплоидных фибробластов человека по длинам теломер для популяций различных

возрастов.

Глава

IV

посвящена

способу

обработки

данных

мониторинга

АД,

основанного на наложении результатов измерений и анализе циркадных ритмов.

Артериальное давление и модели, связанные с ним также относятся к объектам

теоретической биологии с переменным числом близких по строению структурных

элементов. В качестве паттернов здесь могут быть рассмотрены отдельные профили

циркадного ритма.

В параграфе 4.1 в идеализированной и приведенной форме рассматривается

задача об анализе коэффициентов простой системы поддержания циркадного ритма

ступенчатого «переключения» гомеостатических уровней систолического АД

(САД). На базисе B предполагаются заданными два множества моментов остановки

«переключения» уровней гомеостатического «притяжения» АД человека:

{k ;k 1,2,...}, {;k 1,2,...}

k

уровни представляют собой наборы случайных величин

{rk ;k 1,2,...}, {Rk ;k 1,2,...}

с устойчивыми (и неизвестными, оцениваемыми в работе) средними значениями r и

R соответственно ( r R ).

Допустимы следующие три формы стохастического представления, хотя и

являющиеся эквивалентными, но позволяющие различные методы стохастического

анализа:

(20)

(21)

k

с естественными ограничениями k 1kk,kk,k  . Соответствующие

xtkrk  (Rkrk )  I{t [k ,]},

k

xtkrk  (Rkrk )  Atk  (Rkrk )  Btk,

(22)

При этом для всех форм представления выполнены неравенства (в которых в первом

приближении

случайные

величины

{;k  1}

полагаются

одинаково

распределенными и независимыми, также как и {;k  1}):

(23)

(24)

и определены обозначения для процессов с одним скачком

Ak  (Atk )0t 1и

Bk  (Btk )0t1при всех k  1,2,...

AtkI{k 1},BtkI{1}.

(25)

В данном параграфе анализируется возможность выявления ступенчатых

областей гомеостатического притяжения в условиях относительно медленного

развития гипертонической (или гипотонической) болезни. В линейном приближении

вне случаев злокачественного развития патологий в изменении АД справедливо

где R и r – оцениваемые параметры, а величины k (k  1,2,...)представляют собой

14

t

t

(Rk

k

k (rk

k

k

0

0

E E  0,

EkEk  0 .

(27)

(28)

Заметим, что значения (или ) представляют собой «скорость» развития

компенсаторной, не патологической гипертонии (или гипотонии). Следовательно,

для этих случайных величин можно допустить популяционное ограничение

(29)

(30)

xtkrk

xs)dAs

xs)dBs,

k

k

0  k 1,k1,

0  rkRk  

k

k

RkR k k , rkr k k,

(26)

номер дня (измерения). Случайные величины и определены на базисе B

,

{k ;k 1}

{k ;k 1}

также как и последовательности случайных величин

и

. При

отсутствии априорных сведений о группе наблюдаемых пациентов естественными

являются предположения

2

2

2

2

E d , E d ,

где величина среднеквадратичного уклонения d имеет значение порядка 3103, что

соответствует изменениям на уровне 30 мм. рт. ст. за 30 лет. Случайные величины

k и k

(полагаемые в первом приближении одинаково распределенными с

нормальным распределением (0, D2 ) ) имеют среднеквадратичное отклонение для

здоровых людей D при всех k 1, и

2

2

EkD2,EkD2.

D имеет величину порядка 10 (мм. рт. ст.), что соответствует D2 102 .

Заметим, что форма (20) представления процессов xk является удобной при

анализе оценок, построенных на основе измерений в моменты времени

(k)(0,1),k 1 такие, что при оценивании полагается известным – выполняется ли

(k)[k ,)

(31)

или

(k)[k ,) , т.е. (k) [0,k ) [,1],

(32)

k

k

k

(33)

Форма представления процессов (21), записанная в виде решения уравнения

телеграфного сигнала (22), является удобной для анализа распределений случайных

величин {;k  1,2,...} и {;k 1,2,...}при априорной информации о значениях

((), .

В данном параграфе выведена и доказана теорема о выборе оптимального

числа измерений АД при анализе циркадных ритмов, а также другие теоремы,

формулировка которых опирается на формы стохастического представления (20) и

(21) в виде (22).

Рассмотрим представление (20) на стохастическом базисе B в предположениях (33).

Также дополнительно допустим, что при

k

малых выполнено упрощающее, но

неограничивающее общности предлагаемого к рассмотрению метода, допущение

.

Рассмотрим очевидную оценку уровня

(34)

это осуществляется

r

k

k

R

(для

(35)

Представим квадратическую ошибку рассматриваемого, заведомо смещенного

оценивания в виде

15

что эквивалентно дихотомии

k

k

(36)

(N)  min .

N

уравнения

Замечание. При рассматриваемых значениях

(37)

(38)

D

и

d

величина

N

оказывается приближенно не превосходящей 270, т.е. не более 9 месяцев.

Анализ представления (20) на стохастическом базисе B в предположениях

(33), но без управляемого выбора моментов (k) приводят в предположениях (34) к

очевидному результату для функционала потерь:

(39)

(40)

для

N

оптимизации

~

(41)

P{(k) [k ,)}  1 или P{(k)[k ,)} 0.

k

k

(k)[,),k 1) по N 1 наблюдениям:

аналогично выбором соответствующих

N

k1

x (k ).

1

N

ˆ

r(N ) 

ˆ

(N)  E(r(N )  r)2.

*

Теорема 2. В предположениях схемы (20) существует число N, являющееся

решением задачи оптимизации

При этом N* [[x*],[x*] 1) , где [] - целая часть числа, а x*является решением

x3  x  2(D/ d)2 .

*

~

ˆ

ˆ

(N, K)  E(r(N )  r)2  E(RKR)2

N K

N K

I{(k) [

,

)},

K  I{(k) [

,

)}.

j1

j1

k

k

k

k

*

*

Теорема 3. Существуют целые числа N и K такие, что решают задачу

(N, K)  min .

N,K

(42)

(43)

(44)

(45)

а вместо (29) выполняется

то

где

Рассмотрим задачу в предположениях постановки (21) с семимартингальной

формой представления (22). Предположим в качестве упрощающего (начального)

предположения при k 1,2,...

rkr,( 0), RkR,( 0).

Также

предположим,

что

наблюдаемость

событий

(46)

16

В случае, если (34) не выполняется, а вместо (30) имеет место

2

2

2

и

(48)

(49)

(N)  min .

N

(51)

EkD, EkD,

2

2

2

2

При этом N* [[x*],[x*] 1) , где x* - решение (38).

E d ,E d,

N* [[x*],[x*] 1), K* [[y*],[y*] 1) ,

(x*)3  x*  2(D / d ), (y*)3  y*  2(D / d )2.

{(k)[k ,)}

k

{(k)[,)} с течением времени падает, что проявляется в очевидном росте

дисперсии мартингальных частей при k   точечных пуассоновских процессов

Ak и Bk, k 1, в их разложении Дуба-Мейера

AtkBtkf (k)t .

(47)

В такой постановке объяснимым является решение задачи оптимизации с

функционалом потерь

k

k

~

~

N

i

i1

(

i )  E[xk, xk ]1)2,

1

N

(N)  E(

Тогда в условиях предположения линеаризуемости с положительным

коэффициентом a  0 функции посуточной зависимости частоты измерений АД

выполняются инфинитезимальное соотношение

Это

соотношение

позволяет

сформулировать

следующую

теорему,

завершающую цикл случаев (20) – (22), представленных в начале настоящего

параграфа.

Теорема 4. В предположениях (46) – (49) и при соотношениях (50), а также в

естественных допущениях о независимости процессов{Ak , Bk ;k 1,2,...} величина

*

x* определяется из соотношения

f (k)  a k o(k),a  0.

(50)

N, решающая задачу об оптимизации (49) существует, и N* [[x*],[x*]1), где

2

2

dd

1

x2

1

a

2

a

x3 

o(x) .

(R r)2

(52)

(53)

(54)

(55)

где

17

В параграфе 4.2 описывается алгоритм обработки данных мониторинга АД,

основанного на выделении сезонного, недельного и циркадного ритмов. По

введенным

пользователем

показателям

систолического,

диастолического

артериального давления (ДАД) строится график зависимости этих показателей от

времени. Затем данные аппроксимируются, результатом нелинейной регрессии

полиномом 6-й степени является ритм САД и ДАД. Погрешность приближения

вычисляется методом наименьших квадратов (МНК). После аппроксимации, данный

тренд вычитается из исходных данных, проводятся преобразования, полученные

показатели объединяются по годам с точностью до минуты. Таким образом,

строится усредненный годовой мониторинг артериального давления.

Выделение

тренда сезонного колебания

возможно

с использованием

аппроксимации экспериментальных данных тригонометрическим рядом Фурье. Для

нахождения решения задачи наименьших квадратов используется итерационный

численный метод Ньютона-Гаусса. Тренд вычитается из всех точек, полученных в

ходе первой операции выделения тренда и объединения по годам. Результатом же

понедельного объединения показателей после вычитания сезонного тренда является

усредненный недельный мониторинг артериального давления.

Путем нелинейной регрессии полиномом 6-й степени с использованием МНК,

выделения недельного ритма, вычитания данного ритма, объединения посуточно,

получаем усредненный суточный мониторинг артериального давления (УСМАД).

Выделение циркадного ритма АД происходит численно по следующим формулам с

применением метода наименьших квадратов:

x)2.

В параграфе 4.3 представлена система управления контентом, на основе

которой был реализован в виде интернет-ресурса алгоритм обработки данных

мониторинга АД.

В параграфе 4.4 приведена программа, реализующая алгоритм обработки и

анализа данных мониторинга АД. Алгоритм построения УСМАД позволяет

получить суточный мониторинг в домашних условиях с учетом сезонных,

недельных и суточных колебаний артериального давления, а программная

реализация и размещение в сети делает доступным данный комплекс программ для

большого числа пользователей.

i (xiG(ti ;a,b,1,

))2  min,

2

a,t 1,

ti

b,

t

,

2

G(t, a,b,1,) 

2

x

x

2

1

2

a,t

xi,

N

i1

N

i1

1

N

x

1

(x

i

N 1

x

0 1  24, x b a x , где

Качественное соответствие экспериментальной и

превышает число

модельной кривых для человека без патологий представлено на рисунке 2.

Рисунок 2 – Данные УСМАД и границы САД и ДАД. Пунктиром обозначены

границы САД и ДАД (для дня и ночи), полученные с применением суточного

монитора АД BPLab, сплошной линией обозначены границы, полученные способом

обработки и анализа САД и ДАД.

В

выводах

и

заключении

перечислены

основные

результаты

диссертационной работы:

1. Разработан класс математических моделей функционирования активных

транспозонов.

2. Разработан класс математических моделей укорочения теломер клеток,

учитывающий важные онтогенетические факторы.

3. Разработана математическая модель простой системы переключений режимов

при поддержании циркадного ритма АД и способ анализа и обработки данных

мониторинга АД.

4. Сформулирована

и

доказана

теорема

о

выборе оптимального

числа

наблюдений при получении средних значений циркадного ритма АД.

5. Сформулирована и доказана теорема об оптимальном уровне полиплоидии в

клетках с активизированными транспозонами.

18

В параграфе 4.5 представлен анализ результатов компьютерной реализации

способа обработки данных мониторинга АД. Построенный график усредненного

суточного

мониторинга

сопоставлялся

с

экспериментальными

данными,

полученными с использованием суточного монитора артериального давления (см.,

например,

суточный

монитор

АД

BPLab).

Сопоставление

проводилось

с

использованием метрики Леви-Прохорова. Пороговое значение ошибки не

*

 0,19.

19

6. Разработан комплекс программ для численной реализации компьютерных

имитационных моделей объектов с переменным числом близких по строению

структурных

элементов

на

нескольких

языках

программирования

с

последующим развитием одного блока комплекса в самостоятельный

интернет-ресурс, который реализован на основе оригинальной системы

управления контентом.

Разработанные в диссертации способы анализа могут найти применение для

более широкого класса объектов с переменным числом близких по строению

структурных элементов.

В приложениях приведены листинги фрагментов комплекса программ, а

также все необходимые графики и таблицы, явившиеся результатом компьютерного

имитационного моделирования.

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю,

профессору, доктору физико-математических наук, Александру Александровичу

Бутову за постановку задач, обсуждение полученных результатов и всестороннюю

поддержку.

Список публикаций по теме диссертации.

Публикации в изданиях, входящих в перечень ВАК

1. Бутов, А. А. Стохастическое имитационное моделирование механизмов

укорочения теломер клеток в процессах старения и развития патологических

отклонений / А. А. Бутов, М. А. Карев, С. А. Хрусталев // Вестник донского

государственного технического университета. – 2014. – № 1(76). – С. 98-109. –

ISSN 1992-5980.

2. Бутов, А. А. Анализ нарушений метаболизма как следствия активизации

транспозонов в полиплоидных клетках [Электронный ресурс] : научный

журнал / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова //

Фундаментальные исследования. – 2015. – № 2(27). – С. 6030-6031. – Режим

доступа: http://www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article_id=10007

881

3. Бутов, А. А. О процедурах усреднения и их оптимизации в процессе анализа

суточных ритмов артериального давления [Электронный ресурс] : научный

журнал / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова //

Фундаментальные исследования. – 2015. – № 8. – С. 462-465. – Режим

доступа: http://www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article_id=10008

187

4. Бутов, А. А. Операции усреднения и их оптимизация при исследовании

циркадных ритмов артериального давления / А. А. Бутов, М. А. Карев,

А. А. Коваленко, Г. В. Кононова // Естественные и технические науки. –

2015. – № 7(85). – С.80-83. – ISSN 1684-2626.

5. Карев, М. А. Имитационная стохастическая модель динамики размножения

транспозонов / М. А. Карев, А. А. Бутов // Естественные и технические

науки. – 2013. – № 5(67). – С.310-315. – ISSN 1684-2626.

20

6. Карев, М. А. Усредненный суточный мониторинг артериального давления /

М. А. Карев, А. А. Бутов, В. И. Рузов // Естественные и технические науки. –

2014. – № 3(71). – С.172-174. – ISSN 1684-2626.

7. Соловьев, М. М. Система управления информационными ресурсами Simplex /

М. М. Соловьев, А. А. Бутов, М. А. Карев // Вестник Саратовского

государственного технического университета. – 2013. – № 4(73). – С. 176-181.

– ISSN 1999-8341.

Публикации в прочих изданиях

8. Карев, М. А. Модель старения в форме онтогенетического компромисса

процессов канцерогенеза и оксидативного стресса [Электронный ресурс] :

научный журнал / М. А. Карев, А. А. Бутов // Успехи современного

естествознания.

2012.

№8.

С.

78-81.

Режим

доступа

:

http://www.rae.ru/use/?section=content&op=show_article&article_id=9999861

9. Карев, М. А. Имитационная стохастическая модель динамики размножения

транспозонов (тезисы выступлений) / М. А. Карев, А. А. Бутов // Научная

дискуссия: вопросы математики, физики, химии, биологии. Сборник статей по

материалам

9

международной

научно-практической

конференции.

Международный центр науки и образования. – 2013. – №9(9). – С. 42-46. –

ISSN 2309-2238.

10. Карев, М. А. Усредненный суточный мониторинг артериального давления

(тезисы выступлений) / М. А. Карев, А. А. Бутов, В. И. Рузов // Научная

дискуссия: вопросы математики, физики, химии, биологии. Сборник статей по

материалам

30

международной

научно-практической

конференции.

Международный центр науки и образования. – 2015. – №6(25). – С. 31-35. –

ISSN 2309-2238.

11. Бутов, А. А. К вопросу о роли полиплоидии при анализе нарушений

метаболизма, обусловленных активизацией транспозонов / А. А. Бутов,

М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова // Естественные и

математические науки в современном мире. Сборник статей по материалам 32

международной научно-практической конференции. – Изд. «Сибак». – 2015. –

№7(31). – С. 42-47. – ISSN 2309-3560.

12. Бутов, А. А. Метод оптимизации процедур усреднения при анализе циркадных

ритмов артериального давления / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко,

Г. В. Кононова // Достижения и перспективы естественных и технических

наук.

Сборник

материалов

6

международной

научно-практической

конференции. – Изд. «Логос». – 2015. – С. 39-45. – ISBN 978-5-905519-11-6.



Похожие работы:

«Гаврилова Анна Владимировна ЭКСПЕРТНАЯ СИСТЕМА ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЯ ПРИ КОНТРОЛЕ ДИНАМИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ШЛИФОВАЛЬНЫХ СТАНКОВ Специальность 05.13.06 – Автоматизация и управление технологическими процессами и производствами (в машиностроении) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Саратов – 2015 Официальные оппоненты: Резчиков Александр Фёдорович, член-корреспондент РАН, доктор технических наук, профессор, Институт проблем точной...»

«БРАТКОВ ИЛЬЯ ВИКТОРОВИЧ РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ, ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ОКИСЛЕННЫХ ПРИРОДНЫХ И МОДИФИЦИРОВАННЫХ ГРАФИТОВ Специальность 05.17.03 Технология электрохимических процессов и защита от коррозии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Иваново 2015 Федерального государственного профессионального образования университет. Научный руководитель: бюджетного образовательного учреждения высшего Ивановский...»

«Козлова Людмила Евгеньевна РАЗРАБОТКА НЕЙРОСЕТЕВОГО НАБЛЮДАТЕЛЯ УГЛОВОЙ СКОРОСТИ РОТОРА В ЭЛЕКТРОПРИВОДЕ ПО СХЕМЕ ТРН АД Специальность 05.09.03 – Электротехнические комплексы и системы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Томск – 2015 Работа выполнена в федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего образования Национальный исследовательский Томский политехнический университет Научный руководитель: кандидат...»





 
© 2015 www.z-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.